難治性の転移性マイクロサテライト安定型（MSS）結腸直腸癌におけるカボザンチニブとニボルマブの研究

包含基準:

1. 被験者は、転移性または切除不能な結腸直腸腺癌の組織学的または細胞学的診断を受けています。

   • 患者は、フルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチン、およびベバシズマブによる治療に耐えられなかった、不応性である、または進行（または再発）しました。
   • 左側のRAS野生型腫瘍の患者には、事前の上皮成長因子阻害剤療法が必要です。
   • -患者は、マイクロサテライト安定（MSS）、マイクロサテライト低（MSI-L）、またはミスマッチ修復（pMMR;
   • 以前の TAS-102 (Lonsurf) 治療は必要ありません。
   • 患者は、現地の診療基準に従って、拡張されたRASおよびBRAFステータスを知っている必要があります。
2. 研究者によって決定されたRECIST v.1.1による測定可能な疾患;
3. 被験者は、すべての既知の疾患部位の評価を受けています。 -カボザンチニブの初回投与前28日以内にコンピューター断層撮影（CT）スキャンおよび/または磁気共鳴画像法（MRI）による。
4. -被験者は同意の日に18歳以上です。
5. -被験者のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスは0または1です。
6. -以前の治療に関連する毒性からのベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v.5.0への回復。
7. バイオマーカー分析のために原発部位または転移部位から入手できる適切なアーカイブ組織 (適格性のために最低 15 枚のスライドが必要な 20 枚の未染色 FFPE スライドおよび/または腫瘍ブロック)。 分析には原発部位の組織が望ましいですが、利用できない場合は、転移部位の組織を利用することもできます。

8. 被験者は、カボザンチニブの初回投与前の7日以内に、臓器および骨髄の機能と臨床検査値が次のとおりです。

   1. ANC ≥ 1.5 x 109/L コロニー刺激因子サポートなし;
   2. 白血球数≧2.5×109/L；
   3. 輸血なしの血小板≧100 x 109/L;
   4. ヘモグロビン≧9g/dL;
   5. 総ビリルビン≤1.5×ULN。 -既知のギルバート病の被験者の場合、ビリルビン≤3.0 mg / dL;
   6. 血清アルブミン≧2.8g/dl;
   7. -血清クレアチニン≤1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）≥40mL /分。 クレアチニン クリアランスの推定には、Cockcroft と Gault の式を使用する必要があります。

   iii. 男性: CrCl (mL/分) = (140 - 年齢) × 重量 (kg) / (血清クレアチニン × 72); iv。 女性: 上記の結果に 0.85 を掛けます。 h. -肝転移のない患者のALTおよびAST≤3.0×ULN; -肝転移のある患者のALTおよびAST≤5.0 x ULN;私。リパーゼが正常上限の 2.0 倍未満であり、膵炎の放射線学的または臨床的証拠がない。 j. -UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)、または 24 時間尿タンパク ≤ 1 g; k. 血清リン、カルシウム、マグネシウム、カリウム≧LLN。

9. 被験者は、プロトコル要件を理解して遵守することができ、インフォームドコンセント文書に署名しています。
10. -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、ニボルマブによる研究治療の期間中、および研究治療の最後の投与から5か月間（つまり、30日（排卵周期の期間）に加えて治験薬が約5回の半減期を迎えるのに必要な時間);
11. WOCBPで性的に活発な男性は、ニボルマブによる試験治療期間中および試験治療の最後の投与から7か月間（すなわち、90日間（精子ターンオーバーの期間）に加えて治験薬が約5回の半減期を迎えるのに必要な時間);
12. -この研究のパート2に登録された被験者は、生検に適した疾患部位を持っている必要があり、この研究で考慮される治験薬の最初の投与前に腫瘍生検の候補である必要があります。 a.研究のパート2に登録された20人の被験者は、必須の治療前および治療中の腫瘍生検を受ける必要があります。 セクション 5.1.11 を参照してください。

除外基準:

1. -被験者は細胞毒性化学療法（研究中の細胞毒性化学療法を含む）または生物学的薬剤（例： サイトカインまたは抗体) 3 週間以内、またはニトロソウレア/マイトマイシン C 試験治療の初回投与前 6 週間以内;
2. -カボザンチニブまたは他の低分子キナーゼ阻害剤による以前の治療;
3. -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物による以前の治療;
4. -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、最初の投与前4週間以内の他の外部放射線療法 研究治療。 -研究治療の最初の投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
5. 被験者は、最初の投与前28日以内に他のタイプの治験薬を投与されました 研究治療;
6. -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患 放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されていない限り、研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間安定。 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、研究治療の開始時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。
7. -被験者は、プロトロンビン時間（PT）/ INRまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）テストを行い、試験治療の最初の投与前7日以内に実験室ULNの1.3倍以上になります。

8. クマリン剤（ワルファリンなど）、直接トロンビン阻害剤（ダビガトランなど）による抗凝固療法の併用。 第Xa因子阻害剤のベトリキサバン、または血小板阻害剤（クロピドグレルなど）の直接投与。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

   1. 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (現地で適用されるガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)。
   2. 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を投与されている既知の脳転移のない被験者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固薬の治療用量抗凝固レジメンまたは腫瘍;
9. -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 ml）の赤血球の吐血、または喀血、またはその他の重大な出血の病歴（肺出血など） 試験治療の初回投与前の12週間以内;
10. 被験者は、キャビテーション肺病変または既知の気管支内疾患の徴候のX線写真の証拠を持っています。
11. 被験者は、腫瘍が主要な血管に浸潤または包囲しています。
12. 被験者は、消化管（食道、胃、小腸または大腸、直腸または肛門）に浸潤する腫瘍からの臨床的に重大な出血の証拠、またはカボザンチニブの初回投与前28日以内の気管内または気管支内腫瘍の証拠を有する;

13. 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を有する：

    a.以下を含む心血管障害： ｉ．うっ血性心不全（CHF）：スクリーニング時のニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII（中等度）またはクラスIV（重度）; ii. -持続血圧（BP）として定義される同時の制御されていない高血圧（BP）> 140 mm Hg 収縮期または> 90 mm Hg 拡張期にもかかわらず、研究治療の最初の投与から7日以内の最適な降圧治療; iii. 先天性QT延長症候群の病歴; iv。 -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

    • 不安定狭心症;
    • 臨床的に重大な心不整脈;
    • 脳卒中（一過性脳虚血発作（TIA）またはその他の虚血性イベントを含む）;
    • 心筋梗塞;

    • -治療的抗凝固療法を必要とする血栓塞栓性イベント（注：静脈フィルターを備えた被験者（例： 大静脈フィルター）は、この研究には適格ではありません）。

      • 6 か月以内に偶発的、サブセグメント PE または DVT と診断された被験者は、安定していて無症候性であり、研究治療の初回投与の少なくとも 1 週間前に、安定した用量の許可された抗凝固薬 (除外基準 #8 を参照) で治療されている場合に許可されます。

        b. ＧＩ障害、特に以下を含む穿孔または瘻孔形成の高いリスクに関連するもの： ｉ． 被験者は、消化管に浸潤している腫瘍、活動性の消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（例： クローン病）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎または膵管または総胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞 ｉｉ． 腹腔瘻、消化管穿孔、腸閉塞、無作為化前6か月以内の腹腔内膿瘍、注：無作為化前に腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを確認する必要があります c. 安全な研究への参加を妨げるその他の臨床的に重大な障害: i.治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折; ii. 非代償性/症候性甲状腺機能低下症; iii. -中等度から重度の肝障害（Child-Pugh BまたはC）;

14. -研究治療の初回投与前2週間以内の大手術（例：腹腔鏡下腎摘出術、GI手術、脳転移の除去または生検）。 -試験治療の初回投与前10日以内の軽度の手術。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。

15. -フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔は、心電図（ECG）あたり500ミリ秒を超えており、試験治療の最初の投与前14日以内です。

    a.注: 単一の ECG が絶対値 > 500 ms の QTcF を示している場合、最初の ECG 後 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が使用されます。適格性を決定します。

16. 妊娠中または授乳中の女性;
17. 無傷の錠剤を飲み込めない;
18. -研究治療製剤の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症;
19. -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴;
20. -研究治療の最初の投与前2年以内に別の悪性腫瘍の診断。
21. 活動性、既知または疑われる自己免疫疾患（I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚疾患、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の患者は許可されます）;
22. -コルチコステロイド（1日10 mg以上のプレドニゾンまたは同等物）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の被験者 研究治療の最初の投与から14日以内。 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換ステロイドは、プレドニゾンと同等の毎日10 mgを超えており、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。
23. -症候性であるか、疑いのある薬物関連の肺毒性の検出または管理を妨げる可能性のある間質性肺疾患のある被験者;
24. 以前の幹細胞移植または固形臓器移植;
25. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の陽性検査の既知の病歴または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）。
26. B 型肝炎ウイルス (HBV) または C 型肝炎ウイルス (HCV) の検査結果が陽性で、急性または慢性感染、および/または検出可能なウイルスを示す;
27. -試験治療の初回投与から30日以内に生/弱毒化ワクチンを接種した被験者。