Estudo de Cabozantinib e Nivolumab em Câncer Colorretal Metastático Microssatélite Estável (MSS) Refratário

Critério de inclusão:

1. O sujeito tem um diagnóstico histológico ou citológico de adenocarcinoma colorretal que é metastático ou irressecável;

   • O paciente não tolerou, é refratário ou progrediu (ou recidivou) após o tratamento com fluoropirimidina, irinotecano, oxaliplatina e bevacizumabe;
   • A terapia anterior com inibidor do fator de crescimento epidérmico é necessária para pacientes com tumores RAS tipo selvagem do lado esquerdo;
   • Os pacientes devem ser microssatélites estáveis ​​(MSS), microssatélites baixos (MSI-L) ou ter reparo de incompatibilidade proficiente (pMMR;
   • Não é necessário tratamento prévio com TAS-102 (Lonsurf);
   • Os pacientes devem ter estado conhecido de RAS e BRAF estendidos de acordo com o padrão de prática local;
2. Doença mensurável por RECIST v.1.1 conforme determinado pelo investigador;
3. O sujeito teve uma avaliação de todos os locais de doença conhecidos, e. por tomografia computadorizada (TC) e/ou ressonância magnética (RM) até 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe;
4. O sujeito tem ≥ 18 anos no dia do consentimento;
5. O sujeito tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;
6. Recuperação da linha de base ou ≤ CTCAE v.5.0 de Grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte;
7. Tecido de arquivo adequado disponível do local primário ou metastático para análise de biomarcador (20 lâminas FFPE não coradas e/ou bloco tumoral com um mínimo de 15 lâminas necessárias para elegibilidade). O tecido do local primário é preferível para análise, mas se não estiver disponível, o tecido de um local metastático pode ser utilizado;

8. O sujeito tem função de órgão e medula e valores laboratoriais como segue dentro de 7 dias antes da primeira dose de cabozantinibe:

   1. A CAN ≥ 1,5 x 109/L sem suporte de fator estimulador de colônia;
   2. Contagem de glóbulos brancos ≥ 2,5 x 109/L;
   3. Plaquetas ≥ 100 x 109/L sem transfusão;
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 × o LSN. Para indivíduos com doença de Gilbert conhecida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL;
   6. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl;
   7. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min. Para estimar a depuração da creatinina, a equação de Cockcroft e Gault deve ser usada:

   iii. Masculino: CrCl (mL/min) = (140 - idade) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72); 4. Feminino: Multiplique o resultado acima por 0,85; h. ALT e AST ≤ 3,0 × LSN em pacientes sem metástases hepáticas; ALT e AST ≤ 5,0 x LSN em pacientes com metástases hepáticas; eu. Lipase < 2,0 x o limite superior da normalidade e sem evidência radiológica ou clínica de pancreatite; j. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g; k. Fósforo, cálcio, magnésio e potássio séricos ≥ LIN.

9. O sujeito é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e assinou o documento de consentimento informado;
10. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento do estudo com nivolumab e 5 meses após a última dose do tratamento do estudo (ou seja, 30 dias (duração do ciclo ovulatório) mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por aproximadamente cinco meias-vidas);
11. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento do estudo com nivolumab e 7 meses após a última dose do tratamento do estudo (ou seja, 90 dias (duração da renovação do esperma) mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por aproximadamente cinco meias-vidas);
12. Os indivíduos inscritos na Parte 2 deste estudo devem ter um local da doença que seja passível de biópsia e serem candidatos à biópsia do tumor antes da primeira dose do medicamento do estudo a ser considerada para este estudo; uma. 20 indivíduos inscritos na Parte 2 do estudo serão submetidos a biópsias tumorais obrigatórias antes e durante o tratamento. Consulte a seção 5.1.11;

Critério de exclusão:

1. O sujeito recebeu quimioterapia citotóxica (incluindo quimioterapia citotóxica experimental) ou agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) dentro de 3 semanas, ou nitrosoureas/mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo;
2. Tratamento prévio com cabozantinib ou outros inibidores de quinase de molécula pequena;
3. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint;
4. Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra radioterapia externa dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis;
5. O sujeito recebeu qualquer outro tipo de agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo;
6. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento do início do tratamento do estudo;
7. O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/INR ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 × o LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo;

8. Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana). Inibidor direto do fator Xa, betrixaban, ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

   1. Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
   2. Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor;
9. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo;
10. O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endobrônquica conhecida;
11. O sujeito tem tumor invadindo ou envolvendo quaisquer vasos sanguíneos principais;
12. O sujeito tem evidência de sangramento clinicamente significativo de tumor invadindo o trato gastrointestinal (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe;

13. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

    uma. Distúrbios cardiovasculares, incluindo: i. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) Classe III (moderada) ou Classe IV (grave) no momento da triagem; ii. Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo; iii. Qualquer história de síndrome do QT longo congênito; 4. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    • angina de peito instável;
    • arritmias cardíacas clinicamente significativas;
    • acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório (AIT) ou outro evento isquêmico);
    • infarto do miocárdio;

    • evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica (Nota: indivíduos com filtro venoso (p. filtro de veia cava) não são elegíveis para este estudo).

      • Indivíduos com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou TVP dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida (consulte o critério de exclusão nº 8) por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.

        b. Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo: i. O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal, abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da randomização, Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da randomização c. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo: i. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza; ii. Hipotireoidismo descompensado/sintomático; iii. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C);

14. Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis;

15. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

    uma. Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

16. Fêmeas grávidas ou lactantes;
17. Incapacidade de engolir comprimidos intactos;
18. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo;
19. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal;
20. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica;
21. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (pacientes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios da pele que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo são permitidos);
22. Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e esteroides de reposição adrenal >10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
23. Indivíduos com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas;
24. Transplante prévio de células-tronco ou transplante de órgão sólido;
25. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
26. Qualquer resultado de teste positivo para vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) indicando infecção aguda ou crônica e/ou vírus detectável;
27. Indivíduos que receberam uma vacina viva/atenuada dentro de 30 dias após a primeira dose do tratamento do estudo.