Étude du cabozantinib et du nivolumab dans le cancer colorectal réfractaire métastatique microsatellite stable (MSS)

Critère d'intégration:

1. Le sujet a un diagnostic histologique ou cytologique d'adénocarcinome colorectal métastatique ou non résécable ;

   • Le patient n'a pas toléré, est réfractaire ou a progressé (ou rechuté) après un traitement par fluoropyrimidine, irinotécan, oxaliplatine et bevacizumab ;
   • Un traitement préalable par un inhibiteur du facteur de croissance épidermique est nécessaire pour les patients atteints de tumeurs RAS de type sauvage du côté gauche ;
   • Les patients doivent être microsatellites stables (MSS), microsatellites faibles (MSI-L) ou avoir une réparation efficace des mésappariements (pMMR ;
   • Un traitement préalable au TAS-102 (Lonsurf) n'est pas nécessaire ;
   • Les patients doivent avoir un statut RAS et BRAF étendu connu conformément aux normes de pratique locales ;
2. Maladie mesurable selon RECIST v.1.1 telle que déterminée par l'investigateur ;
3. Le sujet a eu une évaluation de tous les sites connus de la maladie, par ex. par tomodensitométrie (TDM) et/ou imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib ;
4. Le sujet a ≥ 18 ans au jour du consentement ;
5. Le sujet a un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ;
6. Rétablissement à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v.5.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien ;
7. Tissu d'archives adéquat disponible à partir du site primaire ou métastatique pour l'analyse des biomarqueurs (20 lames FFPE non colorées et/ou bloc tumoral avec un minimum de 15 lames nécessaires pour l'éligibilité). Le tissu du site primaire est préférable pour l'analyse, mais s'il n'est pas disponible, le tissu d'un site métastatique peut être utilisé ;

8. Le sujet a la fonction des organes et de la moelle et les valeurs de laboratoire comme suit dans les 7 jours précédant la première dose de cabozantinib :

   1. L'ANC ≥ 1,5 x 109/L sans soutien du facteur de stimulation des colonies ;
   2. Nombre de globules blancs ≥ 2,5 x 109/L ;
   3. Plaquettes ≥ 100 x 109/L sans transfusion ;
   4. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
   5. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN. Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue, bilirubine ≤ 3,0 mg/dL ;
   6. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl ;
   7. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min. Pour l'estimation de la clairance de la créatinine, l'équation de Cockcroft et Gault doit être utilisée :

   iii. Homme : ClCr (mL/min) = (140 - âge) × poids (kg) / (créatinine sérique × 72) ; iv. Femme : multiplier le résultat ci-dessus par 0,85 ; h. ALT et AST ≤ 3,0 × LSN chez les patients sans métastases hépatiques ; ALT et AST ≤ 5,0 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques ; je. Lipase < 2,0 x la limite supérieure de la normale et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite ; j. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 h ≤ 1 g ; k. Phosphore, calcium, magnésium et potassium sériques ≥ LIN.

9. Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et a signé le document de consentement éclairé ;
10. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de suivre les instructions relatives à la (aux) méthode(s) de contraception pendant la durée du traitement de l'étude par nivolumab et 5 mois après la dernière dose du traitement de l'étude (c'est-à-dire 30 jours (durée du cycle ovulatoire) plus la temps requis pour que le médicament expérimental subisse environ cinq demi-vies);
11. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives à la ou aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement à l'étude avec nivolumab et 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude (c'est-à-dire 90 jours (durée du renouvellement des spermatozoïdes) plus la temps requis pour que le médicament expérimental subisse environ cinq demi-vies);
12. Les sujets inscrits à la partie 2 de cette étude doivent avoir un site de maladie qui se prête à la biopsie et être candidats à une biopsie tumorale avant la première dose du médicament à l'étude à prendre en compte pour cette étude ; un. 20 sujets inscrits à la partie 2 de l'étude devront subir des biopsies tumorales obligatoires avant et pendant le traitement. Veuillez consulter la section 5.1.11 ;

Critère d'exclusion:

1. Le sujet a reçu une chimiothérapie cytotoxique (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale) ou des agents biologiques (par ex. cytokines ou anticorps) dans les 3 semaines, ou nitrosourées/mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ;
2. Traitement antérieur par cabozantinib ou d'autres inhibiteurs de kinases à petites molécules ;
3. Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle ;
4. Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie externe dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles ;
5. Le sujet a reçu tout autre type d'agent expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ;
6. Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment du début du traitement à l'étude ;
7. Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT)/INR ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) ≥ 1,3 × la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ;

8. Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (par exemple, la warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (par exemple, le dabigatran). Bétrixaban, inhibiteur direct du facteur Xa, ou inhibiteurs plaquettaires (par exemple, clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

   1. Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
   2. Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur;
9. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ;
10. Le sujet présente des signes radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires ou de manifestation connue d'une maladie endobronchique ;
11. Le sujet a une tumeur envahissant ou enveloppant des vaisseaux sanguins majeurs ;
12. Le sujet présente des signes de saignement cliniquement significatif d'une tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib ;

13. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

    un. Troubles cardiovasculaires, y compris : i. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : Classe III (modérée) ou Classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage ; ii. Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude ; iii. Tout antécédent de syndrome du QT long congénital ; iv. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

    • angine de poitrine instable;
    • arythmies cardiaques cliniquement significatives ;
    • accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire (AIT) ou autre événement ischémique);
    • infarctus du myocarde;

    • événement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique (Attention : sujets porteurs d'un filtre veineux (ex. filtre de veine cave) ne sont pas éligibles pour cette étude).

      • Les sujets ayant reçu un diagnostic d'EP ou de TVP sous-segmentaire accidentelle dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée (voir critère d'exclusion 8) pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.

        b. Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment : i. Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par ex. maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de l'évacuation gastrique ii. Fistule abdominale, perforation GI, occlusion intestinale, abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation. Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la randomisation c. Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude : i. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas ; ii. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique ; iii. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C);

14. Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles ;

15. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

    un. Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

16. Femelles gestantes ou allaitantes ;
17. Incapacité à avaler des comprimés intacts ;
18. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude ;
19. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal ;
20. Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées par un traitement systémique ;
21. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée (les patients atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections dont on ne s'attend pas à ce qu'ils se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés) ;
22. Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
23. Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament ;
24. Antécédents de greffe de cellules souches ou d'organe solide ;
25. Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
26. Tout résultat de test positif pour le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique et/ou un virus détectable ;
27. Sujets ayant reçu un vaccin vivant/atténué dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.