Studie av Cabozantinib och Nivolumab i Refractory Metastatic Microsatellite Stabil (MSS) kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Patienten har en histologisk eller cytologisk diagnos av kolorektalt adenokarcinom som är metastaserande eller icke-opererbart;

   • Patienten tolererade antingen inte, är refraktär mot eller utvecklades (eller återfall) efter behandling med fluoropyrimidin, irinotekan, oxaliplatin och bevacizumab;
   • Tidigare behandling med epidermal tillväxtfaktorhämmare krävs för patienter med vänstersidiga RAS-vildtypstumörer;
   • Patienterna måste vara mikrosatellitstabila (MSS), mikrosatellit-låg (MSI-L) eller ha skicklig missmatch reparation (pMMR;
   • Tidigare behandling med TAS-102 (Lonsurf) krävs inte;
   • Patienterna måste ha känt till utökad RAS- och BRAF-status enligt lokal praxis;
2. Mätbar sjukdom per RECIST v.1.1 som fastställts av utredaren;
3. Försökspersonen har haft en bedömning av alla kända sjukdomsställen t.ex. genom datortomografi (CT)-skanning och/eller magnetisk resonanstomografi (MRT) inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib;
4. Försökspersonen är ≥ 18 år gammal på samtyckesdagen;
5. Ämnet har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1;
6. Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v.5.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling;
7. Tillräcklig arkivvävnad tillgänglig från primära eller metastaserande ställen för biomarköranalys (20 ofärgade FFPE-objektglas och/eller tumörblock med minst 15 objektglas som behövs för kvalificering). Vävnad från det primära stället är att föredra för analys, men om det inte finns tillgängligt kan vävnad från ett metastatiskt ställe användas;

8. Patienten har organ- och märgfunktion och laboratorievärden enligt följande inom 7 dagar före den första dosen av cabozantinib:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109/Lutan stöd för kolonistimulerande faktor;
   2. Antal vita blodkroppar ≥ 2,5 x 109/L;
   3. Trombocyter ≥ 100 x 109/L utan transfusion;
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL;
   5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN. För patienter med känd Gilberts sjukdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL;
   6. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl;
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. För uppskattning av kreatininclearance bör Cockcrofts och Gaults ekvation användas:

   iii. Hane: CrCl (ml/min) = (140 - ålder) x vikt (kg) / (serumkreatinin x 72); iv. Kvinna: Multiplicera resultatet med 0,85; h. ALAT och ASAT ≤ 3,0 × ULN hos patienter utan levermetastaser; ALAT och ASAT ≤ 5,0 x ULN hos patienter med levermetastaser; i. Lipas < 2,0 x den övre normalgränsen och inga röntgenologiska eller kliniska tecken på pankreatit; j. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars urinprotein ≤ 1 g; k. Serumfosfor, kalcium, magnesium och kalium ≥ LLN.

9. Ämnet är kapabelt att förstå och följa protokollkraven och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke;
10. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela studiebehandlingen med nivolumab och 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen (dvs. 30 dagar (varaktigheten av ägglossningscykeln) plus tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå ungefär fem halveringstider);
11. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela studiebehandlingen med nivolumab och 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen (dvs. 90 dagar (varaktigheten av spermieomsättning) plus tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå ungefär fem halveringstider);
12. Försökspersoner som är inskrivna i del 2 av denna studie måste ha ett sjukdomsställe som är mottagligt för biopsi och vara en kandidat för tumörbiopsi före den första dosen av studieläkemedlet för att övervägas för denna studie; a. 20 försökspersoner som är inskrivna i del 2 av studien kommer att behöva genomgå obligatoriska tumörbiopsier före och under behandling. Se avsnitt 5.1.11;

Exklusions kriterier:

1. Patienten har fått cytotoxisk kemoterapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi vid prövning) eller biologiska medel (t.ex. cytokiner eller antikroppar) inom 3 veckor, eller nitrosoureas/mitomycin C inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen;
2. Tidigare behandling med cabozantinib eller andra småmolekylära kinashämmare;
3. Tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot T-cellssamstimulering eller checkpoint-vägar;
4. Strålbehandling för benmetastasering inom 2 veckor, all annan extern strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade;
5. Försökspersonen har fått någon annan typ av prövningsmedel inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen;
6. Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Berättigade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för studiebehandlingens början;
7. Försökspersonen har protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 × laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen;

8. Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran). Direkt faktor Xa-hämmare betrixaban, eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

   1. Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
   2. Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationskur eller tumören;
9. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen;
10. Försökspersonen har radiografiska bevis på kaviterande lungskador eller känd manifestation av endobronkial sjukdom;
11. Patienten har tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl;
12. Patienten har bevis för kliniskt signifikant blödning från tumör som invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller några tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib;

13. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

    a. Kardiovaskulära störningar inklusive: i. Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening; ii. Samtidig okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen; iii. Eventuell historia av medfött långt QT-syndrom; iv. Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

    • instabil angina pectoris;
    • kliniskt signifikanta hjärtarytmier;
    • stroke (inklusive transient ischemisk attack (TIA) eller annan ischemisk händelse);
    • hjärtinfarkt;

    • tromboembolisk händelse som kräver terapeutisk antikoagulering (Obs: patienter med ett venfilter (t.ex. vena cava filter) är inte kvalificerade för denna studie).

      • Patienter med diagnosen tillfällig, subsegmentell PE eller DVT inom 6 månader är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlade med en stabil dos av tillåten antikoagulering (se uteslutningskriterium #8) i minst 1 vecka före första dos av studiebehandlingen.

        b. GI-störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive: i. Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symtomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal abscess inom 6 månader före randomisering, Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före randomisering c. Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säker studiedeltagande: i. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur; ii. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos; iii. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C);

14. Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Mindre operationer inom 10 dagar före första dos av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade;

15. Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen.

    a. Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolutvärde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet.

16. Dräktiga eller ammande kvinnor;
17. Oförmåga att svälja intakta tabletter;
18. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna;
19. Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp;
20. Diagnos av annan malignitet inom 2 år före den första dosen av studiebehandlingen, förutom för ytlig hudcancer eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlade med systemisk terapi;
21. Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom (patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger är tillåtna);
22. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter första dosen av studiebehandlingen. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresubstitutionssteroider >10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
23. Patienter med interstitiell lungsjukdom som är symtomatisk eller kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet;
24. Tidigare stamcellstransplantation eller solid organtransplantation;
25. Känd historia av positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
26. Alla positiva testresultat för hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) som indikerar akut eller kronisk infektion och/eller påvisbart virus;
27. Försökspersoner som har fått ett levande/försvagat vaccin inom 30 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen.