Undersøgelse af Cabozantinib og Nivolumab i Refractory Metastatic Microsatellite Stabil (MSS) kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Individet har en histologisk eller cytologisk diagnose af kolorektalt adenokarcinom, som er metastatisk eller ikke-operabelt;

   • Patienten enten ikke tolererede, er refraktær over for eller udviklede sig (eller recidiverede) efter behandling med fluoropyrimidin, irinotecan, oxaliplatin og bevacizumab;
   • Forudgående epidermal vækstfaktorhæmmerbehandling er påkrævet for patienter med venstresidige RAS-vildtypetumorer;
   • Patienter skal være mikrosatellitstabile (MSS), mikrosatellit-lave (MSI-L) eller have dygtig mismatch reparation (pMMR;
   • Forudgående TAS-102 (Lonsurf) behandling er ikke påkrævet;
   • Patienter skal have kendt udvidet RAS- og BRAF-status i henhold til lokal praksis;
2. Målbar sygdom pr. RECIST v.1.1 som bestemt af investigator;
3. Forsøgspersonen har fået en vurdering af alle kendte sygdomssteder f.eks. ved computeriseret tomografi (CT) scanning og/eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib;
4. Forsøgspersonen er ≥ 18 år gammel på samtykkedagen;
5. Emnet har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1;
6. Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v.5.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling;
7. Tilstrækkeligt arkivvæv tilgængeligt fra primært eller metastatisk sted til biomarkøranalyse (20 ufarvede FFPE-objektglas og/eller tumorblok med minimum 15 objektglas, der er nødvendige for at være berettiget). Væv fra det primære sted er at foretrække til analyse, men hvis det ikke er tilgængeligt, kan væv fra et metastatisk sted anvendes;

8. Forsøgspersonen har organ- og marvfunktion og laboratorieværdier som følger inden for 7 dage før den første dosis af cabozantinib:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109/L uden støtte til kolonistimulerende faktor;
   2. Antal hvide blodlegemer ≥ 2,5 x 109/L;
   3. Blodplader ≥ 100 x 109/L uden transfusion;
   4. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL;
   5. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN. For personer med kendt Gilberts sygdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL;
   6. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl;
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. Til estimering af kreatininclearance skal Cockcroft- og Gault-ligningen bruges:

   iii. Han: CrCl (ml/min) = (140 - alder) x vægt (kg) / (serumkreatinin x 72); iv. Kvinder: Gang ovenstående resultat med 0,85; h. ALAT og ASAT ≤ 3,0 × ULN hos patienter uden levermetastaser; ALT og ASAT ≤ 5,0 x ULN hos patienter med levermetastaser; jeg. Lipase < 2,0 x den øvre normalgrænse og ingen røntgenologisk eller klinisk tegn på pancreatitis; j. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g; k. Serumfosfor, calcium, magnesium og kalium ≥ LLN.

9. Emnet er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og har underskrevet det informerede samtykkedokument;
10. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) under varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen med nivolumab og 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (dvs. 30 dage (varigheden af ​​ægløsningscyklus) plus tid, det tager for forsøgslægemidlet at gennemgå ca. fem halveringstider);
11. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen med nivolumab og 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (dvs. 90 dage (varigheden af ​​spermomsætning) plus tid, det tager for forsøgslægemidlet at gennemgå ca. fem halveringstider);
12. Forsøgspersoner, der er tilmeldt del 2 af denne undersøgelse, skal have et sygdomssted, der er modtageligt for biopsi, og være en kandidat til tumorbiopsi forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet, der skal tages i betragtning til denne undersøgelse; en. 20 forsøgspersoner, der er indskrevet i del 2 af undersøgelsen, skal gennemgå obligatoriske tumorbiopsier før og under behandling. Se venligst afsnit 5.1.11;

Ekskluderingskriterier:

1. Individet har modtaget cytotoksisk kemoterapi (herunder cytotoksisk kemoterapi til undersøgelse) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) inden for 3 uger eller nitrosoureas/mitomycin C inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
2. Forudgående behandling med cabozantinib eller andre småmolekylære kinasehæmmere;
3. Forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller et hvilket som helst andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways;
4. Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden ekstern strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede;
5. Forsøgspersonen har modtaget enhver anden type forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
6. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for start af studiebehandlingen;
7. Forsøgspersonen har en protrombintid (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 × laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;

8. Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran). Direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

   1. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
   2. Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren;
9. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse af > 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling;
10. Individet har radiografisk bevis for kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endobronchial sygdom;
11. Individet har tumor, der invaderer eller omslutter et hvilket som helst større blodkar;
12. Forsøgspersonen har tegn på klinisk signifikant blødning fra tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib;

13. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

    en. Kardiovaskulære lidelser, herunder: i. Kongestiv hjertesvigt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet; ii. Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; iii. Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom; iv. Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • ustabil angina pectoris;
    • klinisk signifikante hjertearytmier;
    • slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller anden iskæmisk hændelse);
    • myokardieinfarkt;

    • tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering (Bemærk: forsøgspersoner med et venefilter (f. vena cava filter) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse).

      • Forsøgspersoner med en diagnose af tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dosis af tilladt antikoagulering (se eksklusionskriterium #8) i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling.

        b. GI-lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder: i. Individet har beviser for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller maveudløbsobstruktion ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal absces inden for 6 måneder før randomisering, Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før randomisering c. Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse: i. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud; ii. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme; iii. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C);

14. Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede;

15. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    en. Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse.

16. Drægtige eller ammende hunner;
17. Manglende evne til at sluge intakte tabletter;
18. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne;
19. Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof;
20. Diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandling, bortset fra overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for at være helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi;
21. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom (patienter med type I diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser, der ikke kræver systemisk behandling eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, er tilladt);
22. Personer med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstituerende steroider >10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
23. Personer med interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet;
24. Tidligere stamcelletransplantation eller solid organtransplantation;
25. Kendt historie med positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
26. Ethvert positivt testresultat for hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), der indikerer akut eller kronisk infektion og/eller påviselig virus;
27. Forsøgspersoner, der har modtaget en levende/svækket vaccine inden for 30 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen.