Studie van cabozantinib en nivolumab bij refractaire gemetastaseerde microsatellietstabiele (MSS) colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. De patiënt heeft een histologische of cytologische diagnose van colorectaal adenocarcinoom dat metastatisch of inoperabel is;

   • De patiënt verdroeg het niet, is ongevoelig voor of verergerde (of recidiveerde) na behandeling met een fluoropyrimidine, irinotecan, oxaliplatine en bevacizumab;
   • Voorafgaande behandeling met epidermale groeifactorremmers is vereist voor patiënten met linkszijdige RAS-wildtype tumoren;
   • Patiënten moeten microsatellietstabiel (MSS), microsatelliet-laag (MSI-L) of bekwaam herstel van mismatches (pMMR) zijn;
   • Voorafgaande behandeling met TAS-102 (Lonsurf) is niet vereist;
   • Patiënten moeten een uitgebreide RAS- en BRAF-status hebben volgens de lokale praktijkstandaard;
2. Meetbare ziekte volgens RECIST v.1.1 zoals bepaald door de onderzoeker;
3. De proefpersoon heeft een beoordeling ondergaan van alle bekende ziekteplaatsen, b.v. door computertomografie (CT)-scan en/of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib;
4. De proefpersoon is ≥ 18 jaar oud op de dag van toestemming;
5. De proefpersoon heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1;
6. Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v.5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie;
7. Adequaat archiefweefsel beschikbaar van primaire of metastatische locatie voor biomarkeranalyse (20 ongekleurde FFPE-objectglaasjes en/of tumorblok met minimaal 15 objectglaasjes nodig om in aanmerking te komen). Weefsel van de primaire locatie verdient de voorkeur voor analyse, maar indien niet beschikbaar, kan weefsel van een metastatische locatie worden gebruikt;

8. De proefpersoon heeft de volgende orgaan- en beenmergfunctie en laboratoriumwaarden binnen 7 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib:

   1. De ANC ≥ 1,5 x 109/Lzonder koloniestimulerende factorondersteuning;
   2. Aantal witte bloedcellen ≥ 2,5 x 109/L;
   3. Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L zonder transfusie;
   4. Hemoglobine ≥ 9 g/dl;
   5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × de ULN. Voor proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert, bilirubine ≤ 3,0 mg/dL;
   6. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl;
   7. Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min. Voor de schatting van de creatinineklaring moet de vergelijking van Cockcroft en Gault worden gebruikt:

   iii. Man: CrCl (ml/min) = (140 - leeftijd) × wt (kg) / (serumcreatinine × 72); iv. Vrouw: Vermenigvuldig boven resultaat met 0,85; h. ALAT en ASAT ≤ 3,0 × ULN bij patiënten zonder levermetastasen; ALAT en ASAT ≤ 5,0 x ULN bij patiënten met levermetastasen; i. Lipase < 2,0 x de bovengrens van normaal en geen radiologisch of klinisch bewijs van pancreatitis; j. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), of 24-uurs urine-eiwit ≤ 1 g; k. Serumfosfor, calcium, magnesium en kalium ≥ LLN.

9. De proefpersoon is in staat de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en heeft het document voor geïnformeerde toestemming ondertekend;
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende de duur van de studiebehandeling met nivolumab en 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling (d.w.z. 30 dagen (duur van de ovulatoire cyclus) plus de tijd die het onderzoeksgeneesmiddel nodig heeft om ongeveer vijf halfwaardetijden te ondergaan);
11. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de studiebehandeling met nivolumab en 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling (d.w.z. 90 dagen (duur van spermaturnover) plus de tijd die het onderzoeksgeneesmiddel nodig heeft om ongeveer vijf halfwaardetijden te ondergaan);
12. Proefpersonen die deelnamen aan deel 2 van deze studie moeten een ziekteplaats hebben die vatbaar is voor biopsie en een kandidaat zijn voor tumorbiopsie voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel die in aanmerking komt voor deze studie; a. 20 proefpersonen die deelnamen aan deel 2 van de studie zullen verplichte tumorbiopten moeten ondergaan vóór en tijdens de behandeling. Zie paragraaf 5.1.11;

Uitsluitingscriteria:

1. De proefpersoon heeft cytotoxische chemotherapie (inclusief cytotoxische chemotherapie in onderzoek) of biologische middelen (bijv. cytokinen of antilichamen) binnen 3 weken, of nitrosourea/mitomycine C binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
2. Voorafgaande behandeling met cabozantinib of andere kleinmoleculaire kinaseremmers;
3. Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes;
4. Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, elke andere uitwendige bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking;
5. De proefpersoon heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een ander type onderzoeksmiddel gekregen;
6. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden hebben op het moment dat de studiebehandeling start;
7. De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/INR- of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test ≥ 1,3 × de laboratorium-ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;

8. Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran). Directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

   1. Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).
   2. Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor;
9. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
10. De patiënt heeft radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endobronchiale ziekte;
11. De patiënt heeft een tumor die grote bloedvaten binnendringt of omhult;
12. De proefpersoon heeft bewijs van klinisch significante bloeding uit een tumor die het maagdarmkanaal (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus) is binnengedrongen, of enig bewijs van endotracheale of endobronchiale tumor binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib;

13. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

    a. Cardiovasculaire aandoeningen waaronder: i. Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (matig) of Klasse IV (ernstig) op het moment van screening; ii. Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; iii. Elke voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom; iv. Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    • instabiele angina pectoris;
    • klinisch significante hartritmestoornissen;
    • beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA) of andere ischemische gebeurtenis);
    • hartinfarct;

    • trombo-embolische gebeurtenis die therapeutische antistolling vereist (Opmerking: personen met een veneuze filter (bijv. vena cava filter) komen niet in aanmerking voor dit onderzoek).

      • Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele PE of DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis toegestane antistolling (zie uitsluitingscriterium #8) gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

        b. Aandoeningen van het maag-darmstelsel, in het bijzonder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder: i. De proefpersoon heeft tekenen van een tumor die het maagdarmkanaal binnendringt, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang ii. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie, intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór randomisatie. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór randomisatie c. Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan: i. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk; ii. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie; iii. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C);

14. Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking;

15. Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    a. Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen.

16. Zwangere of zogende vrouwtjes;
17. Onvermogen om intacte tabletten door te slikken;
18. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen;
19. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam;
20. Diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie;
21. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte (patiënten met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging nodig heeft, huidaandoeningen die geen systemische behandeling vereisen of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger zijn toegestaan);
22. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïden > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
23. Proefpersonen met interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren;
24. Eerdere stamceltransplantatie of orgaantransplantatie;
25. Bekende geschiedenis van positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
26. Elk positief testresultaat voor hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) dat wijst op een acute of chronische infectie en/of detecteerbaar virus;
27. Proefpersonen die binnen 30 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een levend/verzwakt vaccin hebben gekregen.