난치성 전이성 현미부수체 안정성(MSS) 대장암에서 카보잔티닙 및 니볼루맙 연구

포함 기준:

1. 대상체는 전이성 또는 절제불가능한 결장직장 선암종의 조직학적 또는 세포학적 진단을 갖고;

   • 환자는 플루오로피리미딘, 이리노테칸, 옥살리플라틴 및 베바시주맙을 사용한 치료를 견디지 ​​못하거나 이에 불응하거나 진행(또는 재발)했습니다.
   • 좌측 RAS 야생형 종양 환자에게는 사전 표피 성장 인자 억제제 요법이 필요합니다.
   • 환자는 현미부수체 안정(MSS), 현미부수체 저(MSI-L) 또는 능숙한 불일치 복구(pMMR;
   • 사전 TAS-102(Lonsurf) 치료가 필요하지 않습니다.
   • 환자는 지역 실무 표준에 따라 확장된 RAS 및 BRAF 상태를 알고 있어야 합니다.
2. 조사자에 의해 결정된 RECIST v.1.1에 따른 측정 가능한 질병;
3. 피험자는 모든 알려진 질병 부위에 대한 평가를 받았습니다. 카보잔티닙의 첫 투여 전 28일 이내에 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 및/또는 자기공명영상(MRI)에 의해;
4. 피험자는 동의일 기준으로 18세 이상입니다.
5. 대상체는 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태가 0 또는 1이고;
6. AE(들)가 임상적으로 중요하지 않고/않거나 보조 요법에서 안정적이지 않는 한, 임의의 이전 치료와 관련된 독성으로부터 기준선 또는 ≤ 1등급 CTCAE v.5.0으로의 회복;
7. 바이오마커 분석을 위해 1차 또는 전이 부위에서 사용할 수 있는 적절한 보관 조직(20개의 염색되지 않은 FFPE 슬라이드 및/또는 적격성에 필요한 최소 15개의 슬라이드가 있는 종양 블록). 원발 부위의 조직이 분석에 바람직하지만 사용할 수 없는 경우 전이 부위의 조직을 활용할 수 있습니다.

8. 피험자는 카보잔티닙의 첫 투여 전 7일 이내에 다음과 같은 기관 및 골수 기능 및 실험실 수치를 가집니다.

   1. 콜로니 자극 인자 지원이 없는 ANC ≥ 1.5 x 109/L;
   2. 백혈구 수 ≥ 2.5 x 109/L;
   3. 수혈 없이 혈소판 ≥ 100 x 109/L;
   4. 헤모글로빈 ≥ 9g/dL;
   5. 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN. 알려진 길버트병이 있는 피험자의 경우, 빌리루빈 ≤ 3.0 mg/dL;
   6. 혈청 알부민 ≥ 2.8g/dl;
   7. 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × ULN 또는 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 40mL/분. 크레아티닌 청소율 추정을 위해 Cockcroft 및 Gault 방정식을 사용해야 합니다.

   iii. 남성: CrCl(mL/분) = (140 - 연령) × 중량(kg) / (혈청 크레아티닌 × 72); iv. 여성: 위의 결과에 0.85를 곱합니다. 시간. 간 전이가 없는 환자에서 ALT 및 AST ≤ 3.0 × ULN; 간 전이 환자의 ALT 및 AST ≤ 5.0 x ULN; 나. 리파아제 < 2.0 x 정상 상한치 및 췌장염의 방사선학적 또는 임상적 증거 없음; 제이. UPCR ≤ 1mg/mg(≤ 113.2mg/mmol) 또는 24시간 소변 단백질 ≤ 1g; 케이. 혈청 인, 칼슘, 마그네슘 및 칼륨 ≥ LLN.

9. 피험자는 프로토콜 요구 사항을 이해하고 준수할 수 있으며 사전 동의 문서에 서명했습니다.
10. 가임 여성(WOCBP)은 니볼루맙을 사용한 연구 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 5개월(즉, 30일(배란 주기 기간) + 약 5번의 반감기를 겪는 시험 약물에 필요한 시간);
11. WOCBP로 성적으로 활동적인 남성은 니볼루맙을 사용한 연구 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 7개월(즉, 90일(정자 교체 기간) + 약 5번의 반감기를 겪는 시험 약물에 필요한 시간);
12. 이 연구의 파트 2에 등록된 피험자는 생검이 가능한 질병 부위가 있어야 하며 이 연구에서 고려될 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 종양 생검의 후보여야 합니다. ㅏ. 연구 파트 2에 등록된 20명의 피험자는 필수 치료 전 및 치료 중 종양 생검을 받아야 합니다. 섹션 5.1.11을 참조하십시오.

제외 기준:

1. 피험자는 세포독성 화학요법(연구용 세포독성 화학요법 포함) 또는 생물학적 제제(예: 사이토카인 또는 항체) 3주 이내, 또는 니트로소우레아/미토마이신 C는 연구 치료제의 첫 투여 전 6주 이내;
2. 카보잔티닙 또는 기타 소분자 키나제 억제제를 사용한 사전 치료;
3. 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-CTLA-4 항체 또는 T 세포 공동 자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 임의의 다른 항체 또는 약물을 사용한 사전 치료;
4. 2주 이내의 뼈 전이에 대한 방사선 요법, 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내의 기타 외부 방사선 요법. 연구 치료제의 첫 투여 전 6주 이내에 방사성 핵종을 사용한 전신 치료. 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
5. 피험자가 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 임의의 다른 유형의 연구용 제제를 투여받았음;
6. 방사선 요법 및/또는 수술(방사선 수술 포함)로 적절하게 치료되지 않고 연구 치료의 첫 번째 투여 전 최소 4주 동안 안정되지 않은 알려진 뇌 전이 또는 두개골 경막외 질환. 적격 피험자는 신경학적으로 무증상이어야 하며 연구 치료 시작 시점에 코르티코스테로이드 치료를 받지 않아야 합니다.
7. 피험자는 연구 치료의 첫 투여 전 7일 이내에 프로트롬빈 시간(PT)/INR 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사가 실험실 ULN의 1.3배 이상인 경우;

8. 쿠마린 제제(예: 와파린), 직접적인 트롬빈 억제제(예: 다비가트란)와 병용 항응고제. 직접 인자 Xa 억제제 베트릭사반 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐). 허용되는 항응고제는 다음과 같습니다.

   1. 심장 보호를 위한 저용량 아스피린(해당 지역 지침에 따름) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)의 예방적 사용.
   2. 연구 치료의 첫 번째 투여 전 최소 1주 동안 안정적인 용량의 항응고제를 복용하고 있는 알려진 뇌 전이가 없는 피험자에서 임상적으로 유의한 출혈 합병증 없이 LMWH의 치료 용량 또는 직접 인자 Xa 억제제 리바록사반, 에독사반 또는 아픽사반을 사용한 항응고제 항응고 요법 또는 종양;
9. 임상적으로 유의한 혈뇨, 토혈 또는 > 0.5 티스푼(2.5 ml)의 적혈구의 객혈, 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 12주 이내에 유의한 출혈(예: 폐출혈)의 기타 병력;
10. 피험자는 공동화 폐 병변(들) 또는 알려진 기관지내 질환 발현의 방사선학적 증거를 가지고 있습니다.
11. 피험자는 임의의 주요 혈관을 침범하거나 둘러싸는 종양을 가지고 있습니다.
12. 피험자는 카보잔티닙의 첫 투여 전 28일 이내에 위장관(식도, 위, 소장 또는 대장, 직장 또는 항문)을 침범하는 종양으로 인한 임상적으로 유의미한 출혈의 증거가 있거나 기관내 또는 기관지 종양의 증거가 있거나;

13. 피험자는 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 심각한 병발 또는 최근 질병이 있습니다.

    ㅏ. 다음을 포함한 심혈관 장애: i. 울혈성 심부전(CHF): 스크리닝 시점에 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III(중등도) 또는 클래스 IV(중증); ii. 연구 치료의 첫 번째 용량의 7일 이내에 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압(BP) > 140mmHg 수축기 또는 > 90mmHg 확장기로 정의되는 조절되지 않는 동시 고혈압; iii. 선천성 긴 QT 증후군의 병력; iv. 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것:

    • 불안정 협심증;
    • 임상적으로 유의한 심장 부정맥;
    • 뇌졸중(일과성 허혈 발작(TIA) 또는 기타 허혈 사건 포함);
    • 심근 경색증;

    • 치료적 항응고가 필요한 혈전색전증(참고: 정맥 필터가 있는 피험자(예: 대정맥 필터)는 이 연구에 적합하지 않습니다.

      • 6개월 이내에 우발적, 세분절성 PE 또는 DVT 진단을 받은 피험자는 안정적이고 무증상이며 첫 번째 연구 치료 투여 전 최소 1주 동안 안정적인 용량의 허용된 항응고제(제외 기준 #8 참조)로 치료받은 경우 허용됩니다.

        비. GI 장애, 특히 다음을 포함하여 높은 천공 또는 누공 형성 위험과 관련된 장애: i. 피험자는 위장관을 침범한 종양, 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장 질환(예: 크론병), 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 맹장염, 급성 췌장염 또는 급성 췌관 또는 총담관 폐쇄 또는 위출구 폐쇄 ii. 복부 누공, 위장관 천공, 장폐색, 무작위 배정 전 6개월 이내의 복강 내 농양, 참고: 무작위 배정 전 복강 내 농양의 완전한 치유가 확인되어야 함 c. 안전한 연구 참여를 방해하는 기타 임상적으로 중요한 장애: i. 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절; ii. 비보상/증상성 갑상선기능저하증; iii. 중등도 내지 중증 간 장애(Child-Pugh B 또는 C);

14. 연구 치료제의 첫 투여 전 2주 이내의 주요 수술(예: 복강경 신장 절제술, 위장관 수술, 뇌 전이의 제거 또는 생검). 연구 치료제의 첫 투여 전 10일 이내의 경미한 수술. 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전에 대수술 또는 경미한 수술로 인한 상처 치유가 완료되어야 합니다. 이전 수술로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.

15. Fridericia 공식(QTcF)으로 계산한 수정된 QT 간격 > 연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내에 심전도(ECG)당 500ms.

    ㅏ. 참고: 단일 ECG에서 절대값 > 500ms의 QTcF가 표시되면 초기 ECG 후 30분 이내에 약 3분 간격으로 두 개의 추가 ECG를 수행해야 하며 QTcF에 대한 이 세 번의 연속 결과의 평균이 사용됩니다. 자격을 결정하기 위해.

16. 임신 또는 수유중인 여성;
17. 온전한 정제를 삼킬 수 없음;
18. 연구 치료 제형의 성분에 대해 이전에 확인된 알레르기 또는 과민성;
19. 단일 클론 항체에 대한 중증 과민 반응의 병력;
20. 표재성 피부암 또는 완치된 것으로 간주되고 전신 요법으로 치료되지 않은 국소화된 저등급 종양을 제외하고 연구 치료의 첫 번째 투여 전 2년 이내에 또 다른 악성 종양의 진단;
21. 활동성, 알려져 있거나 의심되는 자가면역 질환(제1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태가 있는 환자는 허용됨);
22. 코르티코스테로이드(> 10mg 매일 프레드니손 또는 등가물) 또는 연구 치료의 첫 번째 용량의 14일 이내에 다른 면역억제 약물로 전신 치료를 필요로 하는 상태를 가진 피험자. 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 스테로이드 >10 mg 일일 프레드니손 등가물은 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다.
23. 증상이 있거나 의심되는 약물 관련 폐 독성의 감지 또는 관리를 방해할 수 있는 간질성 폐 질환이 있는 피험자
24. 이전의 줄기 세포 이식 또는 고형 장기 이식;
25. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대한 양성 검사의 알려진 병력.
26. 급성 또는 만성 감염 및/또는 검출 가능한 바이러스를 나타내는 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 양성 검사 결과;
27. 연구 치료의 첫 번째 투여 후 30일 이내에 생백신/약독화 백신을 접종받은 피험자.