Studie kabozantinibu a nivolumabu u refrakterního metastatického mikrosatelitního stabilního (MSS) kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt má histologickou nebo cytologickou diagnózu kolorektálního adenokarcinomu, který je metastatický nebo neresekovatelný;

   • Pacient po léčbě fluoropyrimidinem, irinotekanem, oxaliplatinou a bevacizumabem buď netoleroval, je refrakterní nebo progredoval (nebo relaboval);
   • U pacientů s levostrannými nádory RAS divokého typu je nutná předchozí terapie inhibitorem epidermálního růstového faktoru;
   • Pacienti musí být mikrosatelitně stabilní (MSS), mikrosatelitně-nízký (MSI-L) nebo musí mít dokonalou opravu chybného párování (pMMR);
   • Předchozí ošetření TAS-102 (Lonsurf) není vyžadováno;
   • Pacienti musí mít známý rozšířený stav RAS a BRAF podle místní standardní praxe;
2. Měřitelné onemocnění podle RECIST v.1.1, jak určil zkoušející;
3. Subjekt podstoupil hodnocení všech známých míst onemocnění, např. skenováním počítačovou tomografií (CT) a/nebo zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu;
4. Subjekt je v den udělení souhlasu starší 18 let;
5. Subjekt má výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;
6. Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v.5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě;
7. Adekvátní archivní tkáň dostupná z primárního nebo metastatického místa pro analýzu biomarkerů (20 neobarvených sklíček FFPE a/nebo nádorového bloku s minimálně 15 sklíčky potřebnými pro způsobilost). Pro analýzu je výhodnější tkáň z primárního místa, ale pokud není k dispozici, lze použít tkáň z metastatického místa;

8. Subjekt má funkci orgánů a kostní dřeně a laboratorní hodnoty během 7 dnů před první dávkou cabozantinibu:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109/L bez podpory faktoru stimulujícího kolonie;
   2. počet bílých krvinek ≥ 2,5 x 109/l;
   3. Trombocyty ≥ 100 x 109/l bez transfuze;
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dl;
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN. U subjektů se známou Gilbertovou chorobou bilirubin ≤ 3,0 mg/dl;
   6. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl;
   7. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min. Pro odhad clearance kreatininu by se měla použít Cockcroftova a Gaultova rovnice:

   iii. Muži: CrCl (ml/min) = (140 - věk) × hmotnost (kg) / (sérový kreatinin × 72); iv. Žena: Vynásobte výsledek 0,85; h. ALT a AST ≤ 3,0 × ULN u pacientů bez jaterních metastáz; ALT a AST ≤ 5,0 x ULN u pacientů s metastázami v játrech; i. Lipáza < 2,0 x horní hranice normy a bez radiologických nebo klinických známek pankreatitidy; j. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), nebo protein v moči ≤ 1 g za 24 hodin; k. Sérový fosfor, vápník, hořčík a draslík ≥ LLN.

9. Subjekt je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu;
10. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání studijní léčby nivolumabem a 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby (tj. 30 dní (trvání ovulačního cyklu) plus čas potřebný k tomu, aby zkoumané léčivo prošlo přibližně pěti poločasy rozpadu);
11. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání studijní léčby nivolumabem a 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby (tj. 90 dní (trvání obratu spermií) plus čas potřebný k tomu, aby zkoumané léčivo prošlo přibližně pěti poločasy rozpadu);
12. Subjekty zařazené do části 2 této studie musí mít místo onemocnění, které je přístupné biopsii, a být kandidátem na biopsii nádoru před první dávkou studovaného léčiva, která má být zvažována pro tuto studii; A. 20 subjektů zařazených do části 2 studie bude muset podstoupit povinné biopsie nádoru před a po léčbě. Viz část 5.1.11;

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt dostal cytotoxickou chemoterapii (včetně výzkumné cytotoxické chemoterapie) nebo biologická činidla (např. cytokiny nebo protilátky) během 3 týdnů nebo nitrosomočoviny/mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby;
2. předchozí léčba cabozantinibem nebo jinými inhibitory kináz s malou molekulou;
3. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů;
4. Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů, jakákoli jiná externí radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou způsobilé;
5. Subjekt dostal jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby;
6. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Způsobilé subjekty musí být v době zahájení studijní léčby neurologicky asymptomatické a bez léčby kortikosteroidy;
7. Subjekt má test protrombinového času (PT)/INR nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) ≥ 1,3 × laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby;

8. Současná antikoagulace s kumarinovými látkami (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran). Přímý inhibitor faktoru Xa betrixaban nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Povolené antikoagulancia jsou následující:

   1. Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
   2. Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor;
9. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby;
10. Subjekt má radiografický důkaz kavitující plicní léze (lézí) nebo známé manifestace endobronchiálního onemocnění;
11. Subjekt má nádor napadající nebo obalující jakoukoli hlavní krevní cévu;
12. Subjekt má známky klinicky významného krvácení z nádoru napadajícího GI trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu;

13. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

    A. Kardiovaskulární poruchy včetně: i. Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžké) v době screeningu; ii. Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby; iii. Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT; iv. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

    • nestabilní angina pectoris;
    • klinicky významné srdeční arytmie;
    • mrtvice (včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo jiné ischemické příhody);
    • infarkt myokardu;

    • tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (Poznámka: jedinci s žilním filtrem (např. vena cava filter) nejsou způsobilé pro tuto studii).

      • Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo DVT do 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace (viz vylučovací kritérium č. 8) po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby.

        b. Poruchy GI, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně: i. Subjekt má důkazy o nádoru napadajícím GI trakt, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku ii. břišní píštěl, perforace GI, obstrukce střeva, nitrobřišní absces do 6 měsíců před randomizací, Poznámka: Před randomizací musí být potvrzeno úplné zhojení nitrobřišního abscesu. Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii: i. vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti; ii. nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza; iii. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C);

14. Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné;

15. Korigovaný QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

    A. Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.

16. Těhotné nebo kojící ženy;
17. Neschopnost spolknout neporušené tablety;
18. dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných formulací;
19. Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze;
20. Diagnóza jiné malignity během 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií;
21. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění (jsou povoleni pacienti s diabetes mellitus I. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami nevyžadujícími systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče);
22. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů od první dávky studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidy >10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
23. Subjekty s intersticiální plicní chorobou, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s drogou;
24. předchozí transplantace kmenových buněk nebo transplantace pevných orgánů;
25. Známá anamnéza pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
26. Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV), který naznačuje akutní nebo chronickou infekci, a/nebo detekovatelný virus;
27. Subjekty, které dostaly živou/oslabenou vakcínu do 30 dnů od první dávky studijní léčby.