Изучение кабозантиниба и ниволумаба при рефрактерном метастатическом стабильном микросателлитном (MSS) колоректальном раке

Критерии включения:

1. Субъект имеет гистологический или цитологический диагноз колоректальной аденокарциномы, которая является метастатической или нерезектабельной;

   • Пациент либо плохо переносил, либо был рефрактерным, либо прогрессировал (или возникал рецидив) после лечения фторпиримидином, иринотеканом, оксалиплатином и бевацизумабом;
   • Предварительная терапия ингибиторами эпидермального фактора роста требуется для пациентов с левосторонними опухолями RAS дикого типа;
   • Пациенты должны быть микросателлитно-стабильными (MSS), микросателлитно-низкими (MSI-L) или иметь эффективную репарацию несоответствия (pMMR;
   • Предварительное лечение TAS-102 (Lonsurf) не требуется;
   • Пациенты должны иметь расширенный статус RAS и BRAF в соответствии с местными стандартами практики;
2. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v.1.1, установленное исследователем;
3. Субъект прошел оценку всех известных очагов заболевания, т.е. с помощью компьютерной томографии (КТ) и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба;
4. Субъекту ≥ 18 лет на день согласия;
5. Субъект имеет функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1;
6. Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v.5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии;
7. Доступна адекватная архивная ткань из первичного или метастатического очага для анализа биомаркеров (20 неокрашенных предметных стекол FFPE и/или опухолевый блок, минимум 15 предметных стекол, необходимых для приемлемости). Ткань из первичного очага предпочтительнее для анализа, но если она недоступна, можно использовать ткань из метастатического очага;

8. У субъекта функция органов и костного мозга и лабораторные показатели в течение 7 дней до первой дозы кабозантиниба следующие:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109/л без поддержки колониестимулирующим фактором;
   2. Количество лейкоцитов ≥ 2,5 x 109/л;
   3. Тромбоциты ≥ 100 x 109/л без переливания крови;
   4. гемоглобин ≥ 9 г/дл;
   5. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН. У субъектов с известной болезнью Жильбера билирубин ≤ 3,0 мг/дл;
   6. Альбумин сыворотки ≥ 2,8 г/дл;
   7. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥ 40 мл/мин. Для оценки клиренса креатинина следует использовать уравнение Кокрофта и Голта:

   III. Мужчины: CrCl (мл/мин) = (140 - возраст) × вес (кг) / (креатинин сыворотки × 72); IV. Женщины: умножьте вышеприведенный результат на 0,85; час АЛТ и АСТ ≤ 3,0 × ВГН у пациентов без метастазов в печень; АЛТ и АСТ ≤ 5,0 x ВГН у пациентов с метастазами в печень; я. Липаза < 2,0 x верхняя граница нормы и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита; Дж. UPCR ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) или белок суточной мочи ≤ 1 г; к. Фосфор, кальций, магний и калий сыворотки ≥ НГН.

9. Субъект способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии;
10. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения ниволумабом и 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (т. е. 30 дней (продолжительность овуляторного цикла) плюс время, необходимое для того, чтобы исследуемый препарат прошел примерно пять периодов полувыведения);
11. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения ниволумабом и 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (т. е. 90 дней (продолжительность оборота спермы) плюс время, необходимое для того, чтобы исследуемый препарат прошел примерно пять периодов полувыведения);
12. Субъекты, включенные в часть 2 этого исследования, должны иметь участок заболевания, поддающийся биопсии, и быть кандидатами на биопсию опухоли до первой дозы исследуемого препарата, который будет рассматриваться для этого исследования; а. 20 субъектов, включенных в часть 2 исследования, должны будут пройти обязательную биопсию опухоли до и после лечения. См. раздел 5.1.11;

Критерий исключения:

1. Субъект получил цитотоксическую химиотерапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, цитокины или антитела) в течение 3 недель или нитрозомочевины/митомицина С в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата;
2. Предшествующее лечение кабозантинибом или другими низкомолекулярными ингибиторами киназы;
3. Предварительное лечение антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек;
4. Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель, любая другая внешняя лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят;
5. Субъект получил любой другой тип исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата;
6. Известные метастазы в головной мозг или краниоэпидуральное заболевание, если не проводится адекватное лечение лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабилизация в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами на момент начала исследуемого лечения;
7. У субъекта тест протромбинового времени (ПВ)/МНО или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≥ 1,3 × лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата;

8. Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном). Прямой ингибитор фактора Ха бетриксабан или ингибиторы тромбоцитов (например, клопидогрел). Разрешенными антикоагулянтами являются:

   1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
   2. Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от антикоагулянтный режим или опухоль;
9. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата;
10. У субъекта есть рентгенологические признаки кавитирующего легочного поражения или известных проявлений эндобронхиального заболевания;
11. У субъекта опухоль прорастает или окружает какие-либо крупные кровеносные сосуды;
12. У субъекта есть признаки клинически значимого кровотечения из опухоли, прорастающей в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход), или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба;

13. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

    а. Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе: i. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга; II. Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата; III. Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT; IV. Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

    • нестабильная стенокардия;
    • клинически значимые нарушения сердечного ритма;
    • инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или другое ишемическое событие);
    • инфаркт миокарда;

    • тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии (Примечание: пациенты с венозным фильтром (например, кава-фильтр) не подходят для данного исследования).

      • Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенных антикоагулянтов (см. критерий исключения № 8) в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.

        б. Заболевания желудочно-кишечного тракта, особенно связанные с высоким риском перфорации или образования свищей, в том числе: i. У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или обструкция выхода из желудка ii. Абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость, внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до рандомизации. Примечание: полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до рандомизации c. Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании: i. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости; II. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз; III. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью);

14. Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые хирургические вмешательства в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предшествующей операции не подходят;

15. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

    а. Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.

16. беременные или кормящие самки;
17. Невозможность проглотить целые таблетки;
18. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм;
19. История тяжелой реакции гиперчувствительности к любому моноклональному антителу;
20. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, считающихся вылеченными и не подвергавшихся системной терапии;
21. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание (допускаются пациенты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями, не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера);
22. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг преднизолона в день или эквивалентом), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после первой дозы исследуемого лечения. Ингаляционные или местные стероиды и стероиды для замещения надпочечников >10 мг в день в эквиваленте преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
23. Субъекты с интерстициальным заболеванием легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с наркотиками;
24. Предшествующая трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов;
25. Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
26. Любой положительный результат теста на вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию и/или обнаруживаемый вирус;
27. Субъекты, получившие живую/аттенуированную вакцину в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата.