Cabozantinib 和 Nivolumab 在难治性转移性微卫星稳定 (MSS) 结直肠癌中的研究

纳入标准：

1. 受试者具有转移性或不可切除的结直肠腺癌的组织学或细胞学诊断；

   • 患者在氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和贝伐珠单抗治疗后不能耐受、难治或进展（或复发）；
   • 左侧 RAS 野生型肿瘤患者需要事先进行表皮生长因子抑制剂治疗；
   • 患者必须是微卫星稳定 (MSS)、微卫星低 (MSI-L) 或具有熟练的错配修复 (pMMR;
   • 不需要预先进行 TAS-102 (Lonsurf) 治疗；
   • 根据当地的实践标准，患者必须知道延长的 RAS 和 BRAF 状态；
2. 由研究者确定的符合 RECIST v.1.1 的可测量疾病；
3. 受试者已经对所有已知的疾病部位进行了评估，例如在卡博替尼首次给药前 28 天内通过计算机断层扫描 (CT) 扫描和/或磁共振成像 (MRI)；
4. 受试者在同意之日年满 18 岁；
5. 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1；
6. 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v.5.0，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定；
7. 可从原发或转移部位获得足够的存档组织用于生物标志物分析（20 张未染色的 FFPE 载玻片和/或肿瘤块，至少需要 15 张载玻片才能符合资格）。 来自原发部位的组织更适合用于分析，但如果无法获得，则可以使用来自转移部位的组织；

8. 在卡博替尼首次给药前 7 天内，受试者的器官和骨髓功能以及实验室值如下：

   1. ANC ≥ 1.5 x 109/L 无集落刺激因子支持；
   2. 白细胞计数≥2.5×109/L；
   3. 血小板 ≥ 100 x 109/L 未输血；
   4. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL；
   5. 总胆红素≤ 1.5 × ULN。 对于已知患有吉尔伯特病的受试者，胆红素≤ 3.0 mg/dL；
   6. 血清白蛋白≥2.8g/dl；
   7. 血清肌酐≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min。 对于肌酐清除率估计，应使用 Cockcroft 和 Gault 方程：

   三. 男性：CrCl（mL/min）=（140-年龄）×wt（kg）/（血清肌酐×72）；四. 女：将以上结果乘以0.85； H。 无肝转移患者的 ALT 和 AST ≤ 3.0 × ULN；肝转移患者的 ALT 和 AST ≤ 5.0 x ULN；一世。脂肪酶 < 2.0 x 正常上限且无胰腺炎的放射学或临床证据； j. UPCR≤1mg/mg（≤113.2mg/mmol），或24小时尿蛋白≤1g； k. 血清磷、钙、镁和钾≥LLN。

9. 受试者能够理解并遵守方案要求，并签署知情同意书；
10. 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意在纳武利尤单抗研究治疗期间和最后一剂研究治疗后 5 个月（即 30 天（排卵周期持续时间）加上研究药物经历大约五个半衰期所需的时间）；
11. 使用 WOCBP 性活跃的男性必须同意在纳武单抗研究治疗期间和最后一剂研究治疗后 7 个月（即 90 天（精子更新持续时间）加上研究药物经历大约五个半衰期所需的时间）；
12. 参加本研究第 2 部分的受试者必须有适合活检的疾病部位，并且在考虑用于本研究的第一剂研究药物之前是肿瘤活检的候选者；一个。参加研究第 2 部分的 20 名受试者将需要接受强制性治疗前和治疗中肿瘤活检。 请参见第 5.1.11 节；

排除标准：

1. 受试者已接受细胞毒性化疗（包括研究性细胞毒性化疗）或生物制剂（例如 细胞因子或抗体）在研究治疗首次给药前 3 周内，或亚硝基脲/丝裂霉素 C 在 6 周内；
2. 先前使用卡博替尼或其他小分子激酶抑制剂治疗；
3. 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物进行治疗；
4. 2 周内接受过骨转移的放射治疗，首次接受研究治疗之前 4 周内接受过任何其他外部放射治疗。 在研究治疗首次给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格；
5. 受试者在研究治疗首次给药前 28 天内接受过任何其他类型的研究药物；
6. 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗并且在研究治疗的首次给药前稳定至少 4 周。 符合条件的受试者在研究治疗开始时必须无神经系统症状且未接受皮质类固醇治疗；
7. 受试者在研究治疗药物首次给药前 7 天内的凝血酶原时间 (PT)/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试结果≥ 1.3 × 实验室 ULN；

8. 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）同时进行抗凝治疗。 直接 Xa 因子抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）。 允许使用的抗凝剂如下：

   1. 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)。
   2. 治疗剂量的 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝剂用于没有已知脑转移的受试者，这些受试者在接受首次研究治疗之前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少 1 周，并且没有临床显着的出血性并发症抗凝方案或肿瘤；
9. 研究治疗药物首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（例如肺出血）；
10. 受试者有空洞性肺部病变或已知支气管内疾病表现的影像学证据；
11. 受试者有肿瘤侵入或包裹任何主要血管；
12. 在卡博替尼首次给药前 28 天内，受试者有证据表明肿瘤侵犯胃肠道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）有临床意义的出血，或气管内或支气管内肿瘤的任何证据；

13. 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

    一个。心血管疾病包括： i.充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）；二. 并发不受控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内进行了最佳抗高血压治疗；三. 任何先天性长 QT 综合征病史；四. 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

    • 不稳定型心绞痛;
    • 有临床意义的心律失常；
    • 中风（包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 或其他缺血事件）；
    • 心肌梗塞;

    • 需要抗凝治疗的血栓栓塞事件（注意：有静脉过滤器的受试者（例如 vena cava 滤器）不符合本研究的条件）。

      • 如果受试者稳定、无症状并且在首次研究治疗前接受稳定剂量的允许抗凝治疗（参见排除标准#8）至少 1 周，则允许在 6 个月内诊断为偶发性、亚段 PE 或 DVT 的受试者。

        b.胃肠道疾病，尤其是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括： i. 受试者有证据表明肿瘤侵入胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如 克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰管或胆总管急性梗阻，或胃出口梗阻 ii. 随机分组前6个月内腹腔瘘管、胃肠道穿孔、肠梗阻、腹腔内脓肿，注意：必须在随机分组前确认腹腔内脓肿完全愈合 c． 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病： i.严重的不愈合伤口/溃疡/骨折；二. 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症；三. 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）；

14. 研究治疗药物首次给药前 2 周内进行过大手术（例如，腹腔镜肾切除术、胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 在研究治疗药物首次给药前 10 天内进行过小手术。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。 因先前手术而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格；

15. 在研究治疗药物首次给药前 14 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 (ECG)。

    一个。注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTcF，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔执行两次额外的 ECG，并且将使用这三个连续 QTcF 结果的平均值以确定资格。

16. 怀孕或哺乳期女性；
17. 无法吞咽完整的药片；
18. 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应；
19. 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史；
20. 在首次接受研究治疗之前 2 年内诊断出另一种恶性肿瘤，浅表性皮肤癌或被认为已治愈且未接受全身治疗的局部低级别肿瘤除外；
21. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病（允许患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的病症的患者）；
22. 患有需要在研究治疗首次给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇 > 每天 10 毫克泼尼松当量。
23. 患有间质性肺病且有症状或可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测或管理的受试者；
24. 既往干细胞移植或实体器官移植；
25. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性检测史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。
26. 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 的任何阳性检测结果表明急性或慢性感染，和/或可检测到病毒；
27. 在首次接受研究治疗后 30 天内接受过活疫苗/减毒疫苗的受试者。