Badanie kabozantynibu i niwolumabu w opornym na leczenie przerzutowym stabilnym mikrosatelitarnym raku jelita grubego (MSS)

Kryteria przyjęcia:

1. Osobnik ma histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie gruczolakoraka jelita grubego, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny;

   • Pacjent albo nie toleruje, jest oporny na leczenie lub doszło do progresji (lub nawrotu choroby) po leczeniu fluoropirymidyną, irynotekanem, oksaliplatyną i bewacyzumabem;
   • U pacjentów z guzami lewostronnymi RAS typu dzikiego wymagana jest wcześniejsza terapia inhibitorami naskórkowego czynnika wzrostu;
   • Pacjenci muszą być stabilni mikrosatelitarnie (MSS), niski mikrosatelitarnie (MSI-L) lub mieć biegłą naprawę niedopasowań (pMMR;
   • Wcześniejsze leczenie TAS-102 (Lonsurf) nie jest wymagane;
   • Pacjenci muszą mieć znany rozszerzony status RAS i BRAF zgodnie z lokalnymi standardami postępowania;
2. Mierzalna choroba według RECIST v.1.1 określona przez badacza;
3. Osobnik miał ocenę wszystkich znanych miejsc chorobowych, np. za pomocą tomografii komputerowej (CT) i/lub rezonansu magnetycznego (MRI) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu;
4. podmiot w dniu wyrażenia zgody ma ukończone 18 lat;
5. Pacjent ma stan sprawności 0 lub 1 we wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG);
6. Powrót do stanu wyjściowego lub ≤ stopnia 1. CTCAE v.5.0 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego;
7. Dostępna odpowiednia archiwalna tkanka z miejsca pierwotnego lub przerzutowego do analizy biomarkerów (20 niebarwionych szkiełek FFPE i/lub blok guza z co najmniej 15 szkiełkami wymaganymi do zakwalifikowania). Do analizy preferowana jest tkanka z ogniska pierwotnego, ale jeśli jest niedostępna, można wykorzystać tkankę z ogniska przerzutowego;

8. W ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu pacjent ma następujące funkcje narządów i szpiku kostnego oraz wartości laboratoryjne:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109/L bez wspomagania czynnikiem stymulującym wzrost kolonii;
   2. Liczba białych krwinek ≥ 2,5 x 109/l;
   3. Płytki krwi ≥ 100 x 109/l bez transfuzji;
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dl;
   5. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN. W przypadku osób ze stwierdzoną chorobą Gilberta bilirubina ≤ 3,0 mg/dl;
   6. albuminy w surowicy ≥ 2,8 g/dl;
   7. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min. W celu oszacowania klirensu kreatyniny należy zastosować równanie Cockcrofta i Gaulta:

   iii. Mężczyźni: CrCl (ml/min) = (140 - wiek) × waga (kg) / (kreatynina w surowicy × 72); iv. Kobieta: pomnóż powyższy wynik przez 0,85; h. AlAT i AspAT ≤ 3,0 × GGN u chorych bez przerzutów do wątroby; AlAT i AspAT ≤ 5,0 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby; i. Lipaza < 2,0 x górna granica normy i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki; j. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) lub dobowe stężenie białka w moczu ≤ 1 g; k. Fosfor, wapń, magnez i potas w surowicy ≥ DGN.

9. podmiot jest w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody;
10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym niwolumabem i 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (tj. 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego) plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez około pięć okresów półtrwania);
11. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym niwolumabem i 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (tj. 90 dni (czas obrotu plemników) plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez około pięć okresów półtrwania);
12. Pacjenci włączeni do Części 2 tego badania muszą mieć miejsce choroby, które można poddać biopsji i być kandydatami do biopsji guza przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, aby wziąć pod uwagę to badanie; a. 20 osób włączonych do części 2 badania będzie musiało przejść obowiązkową biopsję guza przed i w trakcie leczenia. Patrz sekcja 5.1.11;

Kryteria wyłączenia:

1. Osobnik otrzymał chemioterapię cytotoksyczną (w tym chemioterapię cytotoksyczną w ramach eksperymentu) lub środki biologiczne (np. cytokin lub przeciwciał) w ciągu 3 tygodni lub nitrozomoczników/mitomycyny C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku;
2. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem lub innymi drobnocząsteczkowymi inhibitorami kinazy;
3. wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację komórek T lub szlaki punktów kontrolnych;
4. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna zewnętrzna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się;
5. pacjent otrzymał jakikolwiek inny rodzaj badanego środka w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku;
6. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania;
7. u pacjenta czas protrombinowy (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥ 1,3 × laboratoryjnej GGN w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;

8. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatranem). Bezpośredni inhibitor czynnika Xa betrixaban lub inhibitory płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

   1. Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
   2. Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu reżim antykoagulacyjny lub guz;
9. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
10. pacjent ma radiologiczne dowody kawitacji zmian płucnych lub znanych objawów choroby wewnątrzoskrzelowej;
11. osobnik ma guza naciekającego lub otaczającego jakiekolwiek większe naczynia krwionośne;
12. u osobnika stwierdzono klinicznie istotne krwawienie z powodu naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, odbytnicy lub odbytu) lub jakiekolwiek objawy guza wewnątrztchawiczego lub wewnątrzoskrzelowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu;

13. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

    a. Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym: Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego; II. współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku; iii. Każda historia wrodzonego zespołu wydłużonego QT; iv. którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

    • niestabilna dusznica bolesna;
    • klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca;
    • udar (w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub inne zdarzenie niedokrwienne);
    • zawał mięśnia sercowego;

    • incydent zakrzepowo-zatorowy wymagający terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego (Uwaga: osoby z filtrem żylnym (np. filtr żyły głównej) nie kwalifikują się do tego badania).

      • Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej PE lub ZŻG w ciągu 6 miesięcy mogą zostać włączeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego (patrz kryterium wykluczenia nr 8) przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

        b. Zaburzenia przewodu pokarmowego, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym: Pacjent ma dowód naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka ii. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją. Uwaga: przed randomizacją należy potwierdzić całkowite wygojenie ropnia w jamie brzusznej. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu: Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości; II. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy; iii. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C);

14. Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się;

15. Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

    a. Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.

16. Samice w ciąży lub karmiące;
17. Niemożność połknięcia nienaruszonych tabletek;
18. wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku;
19. Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne;
20. rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową;
21. Czynna, stwierdzona lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna (pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku czynnika zewnętrznego);
22. Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnym) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i steroidy zastępujące nadnercza w dawce >10 mg na dobę, równoważnej prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
23. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem;
24. Przebyty przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu miąższowego;
25. Znana historia pozytywnego testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
26. Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję i/lub wykrywalny wirus;
27. Osoby, które otrzymały żywą/atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku.