Studie zu Cabozantinib und Nivolumab bei refraktär metastasiertem mikrosatellitenstabilem (MSS) Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine histologische oder zytologische Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms, das metastasiert oder nicht resezierbar ist;

   • Der Patient hat die Behandlung mit einem Fluoropyrimidin, Irinotecan, Oxaliplatin und Bevacizumab entweder nicht vertragen, ist refraktär oder hatte eine Progression (oder einen Rückfall) erlitten;
   • Bei Patienten mit linksseitigen RAS-Wildtyp-Tumoren ist eine vorherige Therapie mit epidermalen Wachstumsfaktor-Inhibitoren erforderlich;
   • Die Patienten müssen mikrosatellitenstabil (MSS), mikrosatellitenarm (MSI-L) oder über eine kompetente Mismatch-Reparatur (pMMR;
   • Eine vorherige Behandlung mit TAS-102 (Lonsurf) ist nicht erforderlich;
   • Die Patienten müssen einen bekannten erweiterten RAS- und BRAF-Status gemäß dem lokalen Praxisstandard haben;
2. Messbare Krankheit gemäß RECIST v.1.1, wie vom Prüfarzt festgestellt;
3. Das Subjekt hat eine Bewertung aller bekannten Krankheitsstellen, z. durch Computertomographie (CT) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib;
4. Der Proband ist am Tag der Einwilligung ≥ 18 Jahre alt;
5. Der Proband hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1;
6. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v.5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie;
7. Ausreichendes Archivgewebe aus der Primär- oder Metastasierungsstelle für die Biomarkeranalyse (20 ungefärbte FFPE-Objektträger und/oder Tumorblock, wobei mindestens 15 Objektträger für die Eignung erforderlich sind). Gewebe von der primären Stelle ist für die Analyse vorzuziehen, aber wenn es nicht verfügbar ist, kann Gewebe von einer metastatischen Stelle verwendet werden;

8. Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib weist der Proband folgende Organ- und Knochenmarksfunktionen und Laborwerte auf:

   1. Die ANC ≥ 1,5 x 109/L ohne Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung;
   2. Leukozytenzahl ≥ 2,5 x 109/l;
   3. Thrombozyten ≥ 100 x 109/l ohne Transfusion;
   4. Hämoglobin ≥ 9 g/dl;
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN. Bei Personen mit bekannter Gilbert-Krankheit, Bilirubin ≤ 3,0 mg/dL;
   6. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl;
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden:

   iii. Männlich: CrCl (ml/min) = (140 – Alter) × wt (kg) / (Serumkreatinin × 72); iv. Weiblich: Obiges Ergebnis mit 0,85 multiplizieren; h. ALT und AST ≤ 3,0 × ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen; ALT und AST ≤ 5,0 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen; ich. Lipase < 2,0 x die Obergrenze des Normalwerts und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf eine Pankreatitis; j. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) oder Protein im 24-h-Urin ≤ 1 g; k. Serum-Phosphor, Calcium, Magnesium und Kalium ≥ LLN.

9. Das Subjekt ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat das Dokument der Einwilligungserklärung unterzeichnet;
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienbehandlung mit Nivolumab und 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (d. h. 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) plus die) zu befolgen Zeit, die das Prüfpräparat benötigt, um ungefähr fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen);
11. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienbehandlung mit Nivolumab und 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (d. h. 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) zuzüglich der Zeit, die das Prüfpräparat benötigt, um ungefähr fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen);
12. Probanden, die in Teil 2 dieser Studie aufgenommen werden, müssen eine für eine Biopsie zugängliche Krankheitsstelle aufweisen und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, um für diese Studie in Betracht gezogen zu werden, ein Kandidat für eine Tumorbiopsie sein; a. 20 Probanden, die in Teil 2 der Studie eingeschrieben sind, müssen sich vor und während der Behandlung obligatorischen Tumorbiopsien unterziehen. Siehe Abschnitt 5.1.11;

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine zytotoxische Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie) oder biologische Wirkstoffe (z. Zytokine oder Antikörper) innerhalb von 3 Wochen oder Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
2. Vorherige Behandlung mit Cabozantinib oder anderen niedermolekularen Kinase-Inhibitoren;
3. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt;
4. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt;
5. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten;
6. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein;
7. Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Prothrombinzeit (PT)/INR oder einen partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test ≥ 1,3 × der ULN des Labors;

8. Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombininhibitoren (z. B. Dabigatran). Direkter Faktor-Xa-Hemmer Betrixaban oder Thrombozytenhemmer (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

   1. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
   2. Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationsbehandlung oder des Tumors;
9. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
10. Der Proband hat röntgenologische Hinweise auf kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endobronchialen Erkrankung;
11. Das Subjekt hat einen Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt;
12. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Anzeichen einer klinisch signifikanten Blutung aus einem Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt (Ösophagus, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus), oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors;

13. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

    a. Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich: i. Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (mäßig) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings; ii. Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; iii. Jede Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms; iv. Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    • instabile Angina pectoris;
    • klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen;
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder anderer ischämischer Ereignisse);
    • Herzinfarkt;

    • thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Patienten mit einem venösen Filter (z. Hohlvenenfilter) sind für diese Studie nicht geeignet).

      • Probanden mit einer Diagnose von zufälliger, subsegmentaler LE oder TVT innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil, asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans (siehe Ausschlusskriterium Nr. 8) behandelt wurden.

        b. GI-Erkrankungen, insbesondere solche, die mit einem hohen Perforations- oder Fistelrisiko einhergehen, einschließlich: i. Der Proband hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Magen-Darm-Trakt eindringt, eine aktive Magengeschwürerkrankung, eine entzündliche Darmerkrankung (z. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Choledochus oder Obstruktion des Magenausgangs ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss, intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung, Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Randomisierung bestätigt werden c. Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden: i. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch; ii. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose; iii. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C);

14. Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt;

15. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

    a. Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen.

16. Schwangere oder stillende Frauen;
17. Unfähigkeit, intakte Tabletten zu schlucken;
18. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen;
19. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen beliebigen monoklonalen Antikörper;
20. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden;
21. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung (Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern, oder Zustände, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wiederkehren werden, sind zulässig);
22. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzsteroide > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
23. Personen mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann;
24. Vorherige Stammzelltransplantation oder Organtransplantation;
25. Bekannter positiver Test auf das humane Immunschwächevirus (HIV) in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
26. Jedes positive Testergebnis für das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV), das auf eine akute oder chronische Infektion und/oder einen nachweisbaren Virus hinweist;
27. Probanden, die innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebend-/attenuierten Impfstoff erhalten haben.