Kabosantinibin ja nivolumabin tutkimus tulenkestävän metastaattisen mikrosatelliittistabiilin (MSS) kolorektaalisyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kohdeella on histologinen tai sytologinen diagnoosi kolorektaalisesta adenokarsinoomasta, joka on metastaattinen tai ei-leikkaus;

   • Potilas joko ei sietänyt fluoripyrimidiini-, irinotekaani-, oksaliplatiini- ja bevasitsumabihoitoa, on refraktiivinen tai etenee (tai uusiutuu) hoidon jälkeen;
   • Aiempaa epidermaalisen kasvutekijän estäjähoitoa tarvitaan potilaille, joilla on vasemmanpuoleisia villityypin RAS-kasvaimia;
   • Potilaiden on oltava mikrosatelliittistabiileja (MSS), mikrosatelliittivapaita (MSI-L) tai heillä on oltava asiantunteva epäsopivuuskorjaus (pMMR;
   • Aikaisempaa TAS-102 (Lonsurf) -käsittelyä ei vaadita;
   • Potilaiden on tiedettävä laajennettu RAS- ja BRAF-status paikallisen käytännön mukaisesti;
2. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v.1.1 -kohtaisesti tutkijan määrittämänä;
3. Tutkittavalla on ollut arvio kaikista tunnetuista sairauspaikoista mm. tietokonetomografialla (CT) ja/tai magneettikuvauksella (MRI) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta;
4. Tutkittava on ≥ 18-vuotias suostumuspäivänä;
5. Koehenkilön ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -suorituskyky on 0 tai 1;
6. Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v.5.0 aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa;
7. Riittävä arkistokudos saatavilla primaarisesta tai metastaattisesta paikasta biomarkkerianalyysiä varten (20 värjäämätöntä FFPE-levyä ja/tai tuumorilohko, jossa vähintään 15 objektilasia tarvitaan kelpoisuuden saavuttamiseksi). Ensisijaisen paikan kudos on parempi analyysiin, mutta jos sitä ei ole saatavilla, voidaan käyttää metastaattisen paikan kudosta;

8. Potilaalla on seuraavat elinten ja ytimen toiminta- ja laboratorioarvot 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109/L ilman pesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea;
   2. Valkosolujen määrä ≥ 2,5 x 109/l;
   3. Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l ilman verensiirtoa;
   4. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl;
   5. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN. Potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin tauti, bilirubiini ≤ 3,0 mg/dl;
   6. Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl;
   7. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min. Kreatiniinipuhdistuman arvioimiseen tulee käyttää Cockcroftin ja Gaultin yhtälöä:

   iii. Mies: CrCl (ml/min) = (140 - ikä) × paino (kg) / (seerumin kreatiniini × 72); iv. Nainen: kerro yllä oleva tulos 0,85:llä; h. ALAT ja ASAT ≤ 3,0 × ULN potilailla, joilla ei ole maksametastaaseja; ALAT ja ASAT ≤ 5,0 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja; i. Lipaasi < 2,0 x normaalin yläraja ja ei radiologista tai kliinistä näyttöä haimatulehduksesta; j. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini ≤ 1 g; k. Seerumin fosfori, kalsium, magnesium ja kalium ≥ LLN.

9. Tutkittava ymmärtää ja noudattaa protokollavaatimuksia ja on allekirjoittanut tietoisen suostumusasiakirjan;
10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita nivolumabitutkimushoidon ajan ja 5 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (eli 30 päivää (ovulaatiosyklin kesto) plus aika, joka tarvitaan tutkimuslääkkeen noin viiden puoliintumisajan läpikäymiseen);
11. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita nivolumabitutkimushoidon ajan ja 7 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (eli 90 päivää (siittiöiden vaihtuvuuden kesto) plus aika, joka tarvitaan tutkimuslääkkeen noin viiden puoliintumisajan läpikäymiseen);
12. Tämän tutkimuksen osaan 2 ilmoittautuneilla koehenkilöillä on oltava sairauskohta, josta voidaan ottaa biopsia, ja heillä on oltava tuumoribiopsia ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, jotta ne voidaan ottaa huomioon tässä tutkimuksessa; a. 20 tutkimuksen osaan 2 ilmoittautuneelta koehenkilöltä vaaditaan pakolliset kasvainbiopsiat ennen hoitoa ja hoidon aikana. Katso kohta 5.1.11;

Poissulkemiskriteerit:

1. Kohde on saanut sytotoksista kemoterapiaa (mukaan lukien tutkittava sytotoksinen kemoterapia) tai biologisia aineita (esim. sytokiinit tai vasta-aineet) 3 viikon sisällä tai nitrosoureat/mitomysiini C 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
2. Aikaisempi hoito kabotsantinibillä tai muilla pienimolekyylisillä kinaasiestäjillä;
3. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin;
4. Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä, mikä tahansa muu ulkoinen sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia;
5. Kohde on saanut minkä tahansa muun tyyppistä tutkimusainetta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
6. Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei niitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa tutkimushoidon alkaessa;
7. Potilaalla on protrombiiniaika (PT)/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi ≥ 1,3 × laboratorion ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;

8. Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani) kanssa. Suora tekijä Xa:n estäjä betriksabaani tai verihiutaleiden estäjät (esim. klopidogreeli). Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

   1. Pieniannoksisen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö.
   2. LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla koehenkilöillä, joilla ei ole tunnettuja aivoetastaasseja ja jotka ovat saaneet vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain;
9. Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) historiassa 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
10. Kohdeella on radiografista näyttöä kavitoivasta keuhkovauriosta (-leesioista) tai tunnetusta endobronkiaalisesta sairaudesta;
11. Kohdeella on kasvain, joka tunkeutuu suuriin verisuoniin tai peittää sen;
12. Kohdeella on näyttöä kliinisesti merkittävästä verenvuodosta GI-kanavaan (ruokatorveen, mahalaukkuun, ohutsuoleen tai paksusuoleen, peräsuoleen tai peräaukkoon) tunkeutuvasta kasvaimesta tai mistä tahansa merkkejä endotrakeaalisesta tai endobronkiaalisesta kasvaimesta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta;

13. Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

    a. Kardiovaskulaariset sairaudet, mukaan lukien: i. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF): New York Heart Associationin (NYHA) luokka III (kohtalainen) tai luokka IV (vaikea) seulonnan aikana; ii. Samanaikainen hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvana verenpaineena (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta; iii. Mikä tahansa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä historiassa; iv. Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

    • epästabiili angina pectoris;
    • kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt;
    • aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai muu iskeeminen tapahtuma);
    • sydäninfarkti;

    • tromboembolinen tapahtuma, joka vaatii terapeuttista antikoagulaatiota (Huomautus: henkilöt, joilla on laskimosuodatin (esim. onttolaskimosuodatin) eivät kelpaa tähän tutkimukseen).

      • Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen PE tai DVT 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos ne ovat stabiileja, oireettomia ja niitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota (katso poissulkemiskriteeri #8) vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

        b. GI-sairaudet, erityisesti sellaiset, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski, mukaan lukien: i. Potilaalla on todisteita maha-suolikanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavatairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus, akuutti haimatulehdus tai akuutti haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukos tai mahalaukun ulostulon tukos ii. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos, vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista, Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen satunnaistamista. c. Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estäisivät turvallisen tutkimukseen osallistumisen: i. Vakava ei-parantuva haava/haava/luun murtuma; ii. Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta; iii. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C);

14. Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Koehenkilöt, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia;

15. Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

    a. Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi.

16. Raskaana olevat tai imettävät naiset;
17. Kyvyttömyys niellä ehjiä tabletteja;
18. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille;
19. Aiempi vakava yliherkkyysreaktio jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle;
20. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, paitsi pinnalliset ihosyövät tai paikalliset, huonolaatuiset kasvaimet, jotka katsotaan parantuneiksi ja joita ei ole hoidettu systeemisellä hoidolla;
21. Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus (potilaat, joilla on tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, ovat sallittuja);
22. Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäinen prednisonia tai vastaava) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Inhaloitavat tai paikallisesti käytettävät steroidit ja lisämunuaisen korvaavat steroidit > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
23. Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus, joka on oireellinen tai voi häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa;
24. Aiempi kantasolusiirto tai kiinteä elin;
25. Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.
26. Mikä tahansa positiivinen testitulos hepatiitti B -virukselle (HBV) tai hepatiitti C -virukselle (HCV), joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon ja/tai havaittavaan virukseen;
27. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet elävän/heikennetyn rokotteen 30 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.