Studie av Cabozantinib og Nivolumab i Refractory Metastatic Microsatelite Stabil (MSS) kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

1. Personen har en histologisk eller cytologisk diagnose av kolorektalt adenokarsinom som er metastatisk eller ikke-opererbart;

   • Pasienten tolererte enten ikke, er refraktær mot eller progredierte (eller fikk tilbakefall) etter behandling med fluoropyrimidin, irinotekan, oksaliplatin og bevacizumab;
   • Tidligere behandling med epidermal vekstfaktorhemmer er nødvendig for pasienter med venstresidige RAS villtype svulster;
   • Pasienter må være mikrosatellittstabile (MSS), mikrosatellittlave (MSI-L) eller ha dyktig mismatch reparasjon (pMMR;
   • Tidligere TAS-102 (Lonsurf) behandling er ikke nødvendig;
   • Pasienter må ha kjent utvidet RAS- og BRAF-status i henhold til lokal praksis;
2. Målbar sykdom per RECIST v.1.1 som bestemt av etterforskeren;
3. Forsøkspersonen har hatt en vurdering av alle kjente sykdomssteder f.eks. ved datastyrt tomografi (CT) skanning og/eller magnetisk resonanstomografi (MRI) innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib;
4. Forsøkspersonen er ≥ 18 år gammel på samtykkedagen;
5. Emnet har prestasjonsstatusen 0 eller 1 i Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG);
6. Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v.5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling;
7. Tilstrekkelig arkivvev tilgjengelig fra primært eller metastatisk sted for biomarkøranalyse (20 ufargede FFPE-objektglass og/eller tumorblokk med minimum 15 objektglass nødvendig for kvalifisering). Vev fra det primære stedet er å foretrekke for analyse, men hvis det ikke er tilgjengelig, kan vev fra et metastatisk sted brukes;

8. Personen har organ- og margfunksjon og laboratorieverdier som følger innen 7 dager før første dose av cabozantinib:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109/L uten støtte for kolonistimulerende faktor;
   2. Antall hvite blodlegemer ≥ 2,5 x 109/L;
   3. Blodplater ≥ 100 x 109/L uten transfusjon;
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL;
   5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN. For personer med kjent Gilberts sykdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL;
   6. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl;
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. For estimering av kreatininclearance bør Cockcroft- og Gault-ligningen brukes:

   iii. Hann: CrCl (ml/min) = (140 - alder) x vekt (kg) / (serumkreatinin x 72); iv. Kvinne: Multipliser resultatet over med 0,85; h. ALAT og ASAT ≤ 3,0 × ULN hos pasienter uten levermetastaser; ALAT og ASAT ≤ 5,0 x ULN hos pasienter med levermetastaser; Jeg. Lipase < 2,0 x øvre normalgrense og ingen radiologiske eller kliniske tegn på pankreatitt; j. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g; k. Serumfosfor, kalsium, magnesium og kalium ≥ LLN.

9. Emnet er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og har signert det informerte samtykkedokumentet;
10. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av studiebehandlingen med nivolumab og 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen (dvs. 30 dager (varigheten av eggløsningssyklusen) pluss tid som kreves for at undersøkelsesmedisinen skal gjennomgå omtrent fem halveringstider);
11. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av studiebehandlingen med nivolumab og 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen (dvs. 90 dager (varigheten av spermomsetning) pluss tid som kreves for at undersøkelsesmedisinen skal gjennomgå omtrent fem halveringstider);
12. Forsøkspersoner som er registrert i del 2 av denne studien må ha et sykdomssted som er mottakelig for biopsi og være en kandidat for tumorbiopsi før den første dosen av studiemedikamentet for å bli vurdert for denne studien; en. 20 forsøkspersoner som er registrert i del 2 av studien vil bli pålagt å gjennomgå obligatoriske tumorbiopsier før og under behandling. Vennligst se avsnitt 5.1.11;

Ekskluderingskriterier:

1. Personen har mottatt cytotoksisk kjemoterapi (inkludert cytotoksisk kjemoterapi ved undersøkelse) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) innen 3 uker, eller nitrosoureas/mitomycin C innen 6 uker før den første dosen av studiebehandlingen;
2. Tidligere behandling med cabozantinib eller andre småmolekylære kinasehemmere;
3. Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistoff eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle ko-stimulering eller sjekkpunktveier;
4. Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen ekstern strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert;
5. Pasienten har mottatt en hvilken som helst annen type undersøkelsesmiddel innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen;
6. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose av studiebehandling. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for studiestart;
7. Personen har protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 × laboratoriets ULN innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen;

8. Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran). Direkte faktor Xa-hemmer betrixaban, eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

   1. Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
   2. Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten;
9. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen;
10. Personen har radiografisk bevis på kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endobronkial sykdom;
11. Personen har svulst som invaderer eller omslutter noen større blodårer;
12. Personen har bevis for klinisk signifikant blødning fra tumor som invaderer GI-kanalen (spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial tumor innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib;

13. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

    en. Kardiovaskulære lidelser inkludert: i. Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening; ii. Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen; iii. Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom; iv. Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

    • ustabil angina pectoris;
    • klinisk signifikante hjertearytmier;
    • hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), eller annen iskemisk hendelse);
    • hjerteinfarkt;

    • tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon (Merk: personer med et venefilter (f. vena cava filter) er ikke kvalifisert for denne studien).

      • Personer med diagnosen tilfeldig, subsegmentell PE eller DVT innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon (se eksklusjonskriterium #8) i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen.

        b. GI lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert: i. Personen har bevis på tumor som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp ii. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon, intraabdominal abscess innen 6 måneder før randomisering, Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før randomisering c. Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse: i. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd; ii. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose; iii. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C);

14. Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere kirurgi er ikke kvalifisert;

15. Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen.

    en. Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre valgbarhet.

16. gravide eller ammende kvinner;
17. Manglende evne til å svelge intakte tabletter;
18. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene;
19. Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff;
20. Diagnostisering av en annen malignitet innen 2 år før den første dosen av studiebehandlingen, bortsett fra overfladiske hudkreft, eller lokaliserte, lavgradige svulster som anses helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi;
21. Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom (pasienter med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger er tillatt);
22. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter første dose av studiebehandlingen. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroider >10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
23. Personer med interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet;
24. Tidligere stamcelletransplantasjon eller solid organtransplantasjon;
25. Kjent historie med positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
26. Ethvert positivt testresultat for hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon, og/eller påvisbart virus;
27. Forsøkspersoner som har fått en levende/svekket vaksine innen 30 dager etter første dose av studiebehandlingen.