Estudio de cabozantinib y nivolumab en cáncer colorrectal metastásico resistente a microsatélites (MSS)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto tiene un diagnóstico histológico o citológico de adenocarcinoma colorrectal metastásico o irresecable;

   • El paciente no toleró, es refractario o progresó (o recayó) después del tratamiento con fluoropirimidina, irinotecán, oxaliplatino y bevacizumab;
   • Se requiere terapia previa con inhibidores del factor de crecimiento epidérmico para pacientes con tumores RAS de tipo salvaje del lado izquierdo;
   • Los pacientes deben ser microsatélites estables (MSS), microsatélites bajos (MSI-L) o tener una reparación de desajustes competente (pMMR;
   • No se requiere tratamiento previo con TAS-102 (Lonsurf);
   • Los pacientes deben tener un estado RAS y BRAF extendido conocido según el estándar de práctica local;
2. Enfermedad medible según RECIST v.1.1 según lo determinado por el investigador;
3. El sujeto ha tenido una evaluación de todos los sitios de enfermedad conocidos, p. por tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib;
4. El sujeto tiene ≥ 18 años el día del consentimiento;
5. El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1;
6. Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v.5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA no sean clínicamente significativos y/o estables con la terapia de apoyo;
7. Tejido de archivo adecuado disponible del sitio primario o metastásico para el análisis de biomarcadores (20 portaobjetos FFPE sin teñir y/o bloque tumoral con un mínimo de 15 portaobjetos necesarios para la elegibilidad). El tejido del sitio primario es preferible para el análisis, pero si no está disponible, se puede utilizar tejido de un sitio metastásico;

8. El sujeto tiene la función de los órganos y la médula y los valores de laboratorio de la siguiente manera dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib:

   1. El ANC ≥ 1,5 x 109/L sin apoyo del factor estimulante de colonias;
   2. Recuento de glóbulos blancos ≥ 2,5 x 109/L;
   3. Plaquetas ≥ 100 x 109/L sin transfusión;
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN. Para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL;
   6. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl;
   7. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min. Para la estimación del aclaramiento de creatinina, se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault:

   iii. Hombre: CrCl (mL/min) = (140 - edad) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72); IV. Mujer: Multiplique el resultado anterior por 0,85; H. ALT y AST ≤ 3,0 × LSN en pacientes sin metástasis hepáticas; ALT y AST ≤ 5,0 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas; i. Lipasa < 2,0 veces el límite superior de lo normal y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis; j. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 h ≤ 1 g; k. Fósforo, calcio, magnesio y potasio séricos ≥ LLN.

9. El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado;
10. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio con nivolumab y 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (es decir, 30 días (duración del ciclo ovulatorio) más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación experimente aproximadamente cinco vidas medias);
11. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio con nivolumab y 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (es decir, 90 días (duración del recambio de esperma) más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación experimente aproximadamente cinco vidas medias);
12. Los sujetos inscritos en la Parte 2 de este estudio deben tener un sitio de la enfermedad que sea susceptible de biopsia y ser candidatos para la biopsia del tumor antes de la primera dosis del fármaco del estudio para ser considerados para este estudio; una. 20 sujetos inscritos en la Parte 2 del estudio deberán someterse a biopsias tumorales obligatorias antes y durante el tratamiento. Consulte la sección 5.1.11;

Criterio de exclusión:

1. El sujeto ha recibido quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. citoquinas o anticuerpos) dentro de las 3 semanas, o nitrosoureas/mitomicina C dentro de las 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio;
2. Tratamiento previo con cabozantinib u otros inhibidores de la cinasa de molécula pequeña;
3. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control;
4. Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia externa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles;
5. El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
6. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezca estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento del inicio del tratamiento del estudio;
7. El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/INR o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 × el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;

8. Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán). Inhibidor directo del factor Xa betrixabán o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

   1. Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
   2. Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor;
9. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
10. El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o manifestación conocida de enfermedad endobronquial;
11. El sujeto tiene un tumor que invade o encierra cualquiera de los vasos sanguíneos principales;
12. El sujeto tiene evidencia de sangrado clínicamente significativo de un tumor que invade el tracto GI (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib;

13. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

    una. Trastornos cardiovasculares que incluyen: i. Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): Clase III (moderada) o Clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección; ii. Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; iii. Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito; IV. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • angina de pecho inestable;
    • arritmias cardíacas clínicamente significativas;
    • accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) u otro evento isquémico);
    • infarto de miocardio;

    • evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (Nota: sujetos con un filtro venoso (p. filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio).

      • Los sujetos con un diagnóstico de EP o TVP subsegmentaria incidental dentro de los 6 meses pueden estar estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida (consulte el criterio de exclusión n.º 8) durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

        b. Trastornos gastrointestinales, en particular aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, incluidos: i. El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización. Nota: se debe confirmar la cicatrización completa de un absceso intraabdominal antes de la aleatorización. c. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio: i. Herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea; ii. Hipotiroidismo descompensado/sintomático; iii. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C);

14. Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles;

15. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    una. Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

16. Hembras gestantes o lactantes;
17. Incapacidad para tragar tabletas intactas;
18. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio;
19. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal;
20. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a excepción de los cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica;
21. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada (se permiten pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo);
22. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y los esteroides de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
23. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial que es sintomática o puede interferir con la detección o el manejo de sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos;
24. Trasplante previo de células madre o trasplante de órgano sólido;
25. Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
26. Cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) que indique infección aguda o crónica y/o virus detectable;
27. Sujetos que hayan recibido una vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.