Studio di Cabozantinib e Nivolumab nel cancro del colon-retto metastatico stabile (MSS) refrattario

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto ha una diagnosi istologica o citologica di adenocarcinoma colorettale metastatico o non resecabile;

   • Il paziente non ha tollerato, è refrattario o è progredito (o ha avuto una ricaduta) dopo il trattamento con fluoropirimidina, irinotecan, oxaliplatino e bevacizumab;
   • È necessaria una precedente terapia con inibitori del fattore di crescita epidermico per i pazienti con tumori RAS wild-type del lato sinistro;
   • I pazienti devono essere microsatelliti stabili (MSS), microsatelliti bassi (MSI-L) o avere una riparazione del disadattamento competente (pMMR);
   • Non è richiesto un precedente trattamento TAS-102 (Lonsurf);
   • I pazienti devono avere uno stato RAS e BRAF esteso noto secondo lo standard di pratica locale;
2. Malattia misurabile secondo RECIST v.1.1 come determinato dallo sperimentatore;
3. Il soggetto ha avuto una valutazione di tutti i siti noti della malattia, ad es. mediante tomografia computerizzata (TC) e/o risonanza magnetica per immagini (MRI) entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib;
4. Il soggetto ha ≥ 18 anni il giorno del consenso;
5. Il soggetto ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1;
6. Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v.5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto;
7. Tessuto d'archivio adeguato disponibile dal sito primario o metastatico per l'analisi dei biomarcatori (20 vetrini FFPE non colorati e/o blocco del tumore con un minimo di 15 vetrini necessari per l'idoneità). Per l'analisi è preferibile il tessuto proveniente dal sito primario, ma se non disponibile, può essere utilizzato tessuto proveniente da un sito metastatico;

8. Il soggetto ha funzionalità di organi e midollo e valori di laboratorio come segue entro 7 giorni prima della prima dose di cabozantinib:

   1. L'ANC ≥ 1,5 x 109/L senza il supporto del fattore stimolante le colonie;
   2. Conta dei globuli bianchi ≥ 2,5 x 109/L;
   3. Piastrine ≥ 100 x 109/L senza trasfusione;
   4. Emoglobina ≥ 9 g/dL;
   5. Bilirubina totale ≤ 1,5 × l'ULN. Per i soggetti con malattia di Gilbert nota, bilirubina ≤ 3,0 mg/dL;
   6. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl;
   7. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min. Per la stima della clearance della creatinina, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault:

   iii. Maschi: CrCl (mL/min) = (140 - età) × peso (kg) / (creatinina sierica × 72); iv. Femmina: moltiplicare sopra il risultato per 0,85; h. ALT e AST ≤ 3,0 × ULN in pazienti senza metastasi epatiche; ALT e AST ≤ 5,0 x ULN in pazienti con metastasi epatiche; io. Lipasi < 2,0 x il limite superiore del normale e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite; j. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) o proteine ​​delle urine delle 24 ore ≤ 1 g; K. Fosforo, calcio, magnesio e potassio sierici ≥ LLN.

9. Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato;
10. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi per la durata del trattamento in studio con nivolumab e 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (ovvero, 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca circa cinque emivite);
11. I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento in studio con nivolumab e 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (ovvero, 90 giorni (durata del turnover dello sperma) più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca circa cinque emivite);
12. I soggetti arruolati nella Parte 2 di questo studio devono avere un sito di malattia suscettibile di biopsia ed essere candidati alla biopsia del tumore prima della prima dose del farmaco in studio da prendere in considerazione per questo studio; un. 20 soggetti arruolati nella Parte 2 dello studio dovranno sottoporsi a biopsie tumorali obbligatorie prima e durante il trattamento. Si veda la sezione 5.1.11;

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha ricevuto chemioterapia citotossica (inclusa chemioterapia citotossica sperimentale) o agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi) entro 3 settimane o nitrosourea/mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio;
2. Precedente trattamento con cabozantinib o altri inibitori della chinasi a piccole molecole;
3. Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint;
4. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili;
5. - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio;
6. - Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'inizio del trattamento in studio;
7. - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥ 1,3 × l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio;

8. Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran). Inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad esempio clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

   1. Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
   2. Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore;
9. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio;
10. - Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti o manifestazione nota di malattia endobronchiale;
11. Il soggetto ha un tumore che invade o avvolge i principali vasi sanguigni;
12. - Il soggetto ha evidenza di sanguinamento clinicamente significativo da tumore che invade il tratto gastrointestinale (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib;

13. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

    un. Disturbi cardiovascolari tra cui: i. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): Classe III (moderata) o Classe IV (grave) della New York Heart Association (NYHA) al momento dello screening; ii. Ipertensione concomitante non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio; iii. Qualsiasi storia di sindrome del QT lungo congenita; iv. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

    • angina pectoris instabile;
    • aritmie cardiache clinicamente significative;
    • ictus (incluso attacco ischemico transitorio (TIA) o altro evento ischemico);
    • infarto miocardico;

    • evento tromboembolico che richiede terapia anticoagulante (Nota: soggetti con filtro venoso (ad es. filtro della vena cava) non sono eleggibili per questo studio).

      • I soggetti con diagnosi di EP incidentale, subsegmentale o TVP entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti (vedere criterio di esclusione n. 8) per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.

        b. Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui: i. Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (per es. Morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della randomizzazione c. Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio: i. Ferita/ulcera/frattura ossea grave che non guarisce; ii. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico; iii. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C);

14. Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili;

15. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

    un. Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.

16. Donne in gravidanza o in allattamento;
17. Incapacità di deglutire compresse intatte;
18. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio;
19. Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale;
20. - Diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado ritenuti guariti e non trattati con terapia sistemica;
21. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta (sono consentiti pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno);
22. Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e gli steroidi surrenalici equivalenti >10 mg al giorno di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
23. Soggetti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco;
24. Precedente trapianto di cellule staminali o trapianto di organi solidi;
25. Storia nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
26. Qualsiasi risultato positivo del test per il virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV) che indichi un'infezione acuta o cronica e/o virus rilevabile;
27. Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.