進行性固形腫瘍におけるAN2025、AN0025およびアテゾリズマブの2重/3重併用

包含基準:

1. -インフォームドコンセント時の年齢が18歳以上であり、署名されたインフォームドコンセントを提供している 試験。
2. プロトコルのすべての側面に進んで準拠することができます。
3. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
4. -平均余命が3か月以上。
5. -組織学的に確認された局所進行性および切除不能、または転移性疾患と診断されました。
6. -以前に少なくとも1行の全身療法を受けたか、生存を延長するための代替療法が存在しません。
7. -進行性疾患に対する全身療法の以前のラインが4つ以下である。 アジュバントまたはネオアジュバント設定での以前の治療は、全身療法の以前のラインとは見なされません。
8. -現地の治験責任医師および/または放射線科医によって評価された、RECIST 1.1に従って測定可能な疾患を有する。 以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。
9. -アーカイブ腫瘍組織サンプルを提供したか、以前に照射されていない腫瘍病変のコアまたは切除生検を新たに取得しました。 以前に抗 PD-1/PD-L1 治療を受けた場合は、最新の抗 PD-1/PD-L1 治療後に得られた腫瘍組織サンプルが必要です。 スライドよりも、ホルマリン固定、パラフィン包埋 (FFPE) 組織ブロックをお勧めします。 新たに得られた生検は、アーカイブされた組織よりも優先されます。
10. -心エコー検査またはマルチゲート収集（MUGA）スキャンで50％を超える左室駆出率（LVEF）。

11. 患者には、以下に示すような臓器機能があります。

    1. -絶対好中球数（ANC）≧1.5 x 109/L。
    2. -ヘモグロビン≥9 g / dL（これは、研究治療開始の2週間前に輸血によって達成される可能性があります）。
    3. 血小板≧100 x 109/L (輸血によって到達する可能性があります)。
    4. -国際正規化比（INR）≤1.5。
    5. -カルシウム（血清アルブミンで補正）が正常範囲内（WNL）またはNCI-CTCAEバージョン5.0によるグレード1以下の重症度（治験責任医師が臨床的に重要ではないと判断した場合）。 -カルシウム補正のためにビスフォスフォネートまたはデノスマブを併用している患者は適格です。 (観察 I および III にのみ適用)
    6. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3.0 x 正常上限（ULN）または肝転移が存在する場合は <5.0 x ULN。
    7. -総血清ビリルビン≤ULNまたは≤1.5 x ULN 肝転移が存在する場合;または総ビリルビン≤3.0 x ULNで、十分に文書化されたギルバート症候群の患者の直接ビリルビンが正常範囲内または正常範囲内。 ギルバート症候群は、非抱合型高ビリルビン血症のエピソードの存在として定義され、細胞血球数 (正常な網状赤血球数および血液塗抹標本を含む) からの正常な結果、正常な肝機能検査結果、および診断時に他の寄与する疾患プロセスがないこととして定義されます。
    8. -血清クレアチニン≤1.5 x ULN、または計算または直接測定されたクレアチニンクリアランス（CrCL）> 30 mL /分。
    9. HbA1c≦8%。 (所見 I および III にのみ適用)

12. 女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、次の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

    1. 出産の可能性のある女性ではない 女性は、適切な臨床プロファイル（例えば、適切な年齢、血管運動症状の病歴）を伴う自然（自然発生的）無月経を 12 か月経験している場合、または-スクリーニングの少なくとも6週間前の外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。
    2. -治療期間中およびアテゾリズマブの最後の投与後少なくとも5か月間、避妊指導に従うことに同意する出産の可能性のある女性。

    非常に効果的な避妊法は、次のいずれかとして定義されます。

    • 完全禁酒：これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。)
    • 女性の不妊化：研究対象の女性患者が外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない）または卵管結紮を受けた場合 研究治療を受ける少なくとも6週間前。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベルの評価によって確認された場合にのみ。
    • 男性パートナーの不妊手術（精管切除後の精液中に精子が存在しないことを示す適切な文書を添付）。 女性の研究患者の場合、精管切除された男性パートナーは、その患者の唯一のパートナーでなければなりません。

    • 次のいずれか 2 つを組み合わせて使用​​します。

      • 子宮内避妊器具（IUD）または子宮内システム（IUS）の留置、および
      • バリア避妊法：殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を使用したコンドームまたは閉塞キャップ（ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールトキャップ）。
      • ホルモン避妊法（例：経口、注射、埋め込み）。
13. 男性参加者は、治療期間中およびアテゾリズマブの最終投与後少なくとも5か月間は避妊に同意する必要があります。

除外基準:

1. -以前の抗PD-1または抗PD-L1によるグレード3以上の免疫関連AE（irAE）、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例、 CTLA-4、OX 40、CD137)。

2. -4週間以内または5半減期のいずれか短い方で、治験薬を含む以前の全身抗がん療法を受けた。

   注: 参加者は、以前の治療によるすべての AE からグレード 1 以下まで回復しているか、ベースラインに戻っている必要があります。 グレード2以下の神経障害または脱毛症の参加者は対象となる場合があります。

3. -研究治療の開始から2週間以内に緩和放射線療法を受けたことがある。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非中枢神経系 (CNS) 疾患に対する緩和放射線療法 (2 週間以内の放射線療法) では、1 週間のウォッシュアウトが許可されています。
4. 制御不能な重度の腫瘍関連の痛み。
5. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン（FluMist®など）は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。 非生 COVID ワクチン接種またはブースターは、サイクル 1 中または治験薬の初回投与前 30 日以内に行ってはなりません。

6. -現在、治験薬の研究に参加しているか、治験薬の最初の投与前の4週間以内に治験デバイスを使用しました 治療。

   注: 治験のフォローアップ段階に入った参加者は、前の治験薬の最終投与から少なくとも 4 週間経過していれば参加できます (上記の番号 2 を参照)。

7. 同種組織/固形臓器移植を受けた。
8. -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（プレドニゾン相当の1日あたり10 mgを超える投与で）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内。
9. -過去2年以内に別の原発性悪性腫瘍の病歴がある。ただし、根底または扁平上皮皮膚がん、または治癒の可能性がある治療を受けた子宮頸部または乳房の上皮内がんを除く。
10. -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎があります。 以前に治療された脳転移のある参加者は、放射線学的に安定している場合、つまり、反復イメージングによる少なくとも4週間の進行の証拠がなく（反復イメージングは​​研究スクリーニング中に実行する必要があることに注意してください）、臨床的に安定しており、ステロイド治療を必要としない場合に参加できます試験治療の初回投与前の少なくとも14日間。
11. -治療成分を研究するための重度の過敏症を知っている。
12. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患がある（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用）。 補充療法（副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法とは見なされず、許可されています。 -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺臓炎を患っています。
13. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺臓炎を患っています。
14. -サイクル1の1日目の前の2週間以内に全身療法を必要とする活動性感染症があります。
15. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）および/またはB型肝炎またはC型肝炎感染の病歴がある参加者、またはB型肝炎抗原（HBsAg）/ B型肝炎ウイルス（HBV）DNAまたはC型肝炎抗体またはRNAが陽性であることがわかっている参加者。 活動性Ｃ型肝炎は、既知のＨｅｐ Ｃ Ａｂの結果が陽性であり、既知の定量的ＨＣＶ ＲＮＡの結果がアッセイの検出下限より大きいことによって定義される。
16. -重大な心血管障害：ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIを超えるうっ血性心不全の病歴、制御不能な動脈性高血圧症、不安定狭心症、心筋梗塞、または治験薬の初回投与から6か月以内の脳卒中;または治療を必要とする心不整脈（経口抗凝固療法を含む）。
17. -治験薬の初回投与前4週間以内の大手術。 注: 参加者が大手術を受けた場合、研究治療を開始する前に、手術および毒性および/または介入を必要とする合併症から十分に回復している必要があります。
18. -経口薬を服用できない、または吸収不良症候群またはその他の制御されていない胃腸の状態（吐き気、下痢、または嘔吐など） 治験薬の経口バイオアベイラビリティを損なう可能性があります。
19. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、研究の全期間にわたって参加者の参加を妨げる、または参加する参加者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
20. -研究の要件に協力する参加者の能力を妨げる既知の精神医学的または薬物乱用障害を持っています。 大うつ病エピソード、双極性障害、強迫性障害、統合失調症の病歴、または自殺未遂または自殺念慮の病歴、殺人念慮（例：自己または他者に危害を加えるリスク）、または重度の重度の人格障害（定義：精神障害の診断および統計マニュアル [DSM V] による) は対象外です。 注：ベースラインで進行中の向精神薬治療を受けている患者の場合、治験薬の開始前の過去6週間以内に用量とスケジュールを変更しないでください。
21. -アテゾリズマブの最後の投与の5か月後までのスクリーニング訪問から始まる、研究の予測期間内に妊娠中または授乳中または妊娠または父親の子供を期待しています。
22. -制御されていない胸水、心嚢液、または腹水があり、月に1回以上の定期的なドレナージ手順が必要です。
23. 軟髄膜疾患。
24. -脊髄圧迫は、手術および/または放射線で決定的に治療されていない、または以前に診断および治療されたが、サイクル1の1日目の前の2週間以上臨床的に安定しているという証拠がない。
25. -アクティブな感染症のためのサイクル1の1日目の前の2週間以内の経口またはIV抗生物質（治験責任医師によって不可欠であるとみなされる予防的抗生物質投与は許可されています）。
26. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴。
27. -チャイニーズハムスター卵巣細胞で生成されたバイオ医薬品またはアテゾリズマブ製剤の成分に対する既知の過敏症またはアレルギー。
28. 活動性結核。
29. -患者は、プロテインキナーゼB（PKB / AKT）、ラパマイシンの哺乳類標的（mTOR）阻害剤、またはホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）経路阻害剤による以前の治療を受けています（観察IおよびIIIにのみ適用されます）。
30. -患者は、グレード2以上の神経障害、大腸炎、肺炎、HbA1Cの上昇、および以前の治療による制御されていない内分泌障害（甲状腺機能低下症など）を持っています（観察IおよびIIIにのみ適用されます）。
31. -臨床的に明らかな真性糖尿病（DM）（治療済みおよび/または臨床徴候を伴う）があり、十分に制御されていません（観察IおよびIIIにのみ適用されます）。
32. -患者は現在、治療、予防、またはその他の目的で、ワルファリンまたは他のクマリン由来の抗凝固剤、または抗Xa剤を投与されています。 -ヘパリン、低分子量ヘパリン（LMWH）、フォンダパリヌクス、または新規経口抗凝固薬（NOAC）による治療が許可されています。
33. -CTCAEグレード2以上の下痢があります（観察IおよびIIIにのみ適用されます）。
34. -患者は現在、アイソザイムCYP3A4の中程度および強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物で治療されており、治療を中止したり、治験薬を開始する前に別の薬に切り替えたりすることはできません（観察IおよびIIIにのみ適用されます）。 アタザナビル、プロベネシド、バルプロ酸、メフェナム酸、キニジンなどのUGT誘導剤または阻害剤（観察IIにのみ適用）。
35. -患者には、医療レジメンへの不遵守または同意を与えることができないという歴史があります。
36. -現在NSAIDを受けている患者。
37. -現在、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤およびアンギオテンシンII受容体遮断薬（ARB）を投与されている患者：研究登録時にこれらの高血圧症を患っている患者は、研究薬の投与前に他の高血圧症に切り替える必要があります。