AN2025:n, AN0025:n ja atetsolitsumabin kaksois-/kolmoisyhdistelmät kehittyneissä kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana ja on antanut allekirjoitetun tietoisen suostumuksen tutkimukseen.
2. Halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia pöytäkirjan näkökohtia.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1.
4. Elinajanodote ≥3 kuukautta.
5. Diagnoosi on histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt ja ei-leikkauskelpoinen tai metastaattinen sairaus.
6. Olet saanut vähintään yhtä aikaisempaa systeemistä hoitoa tai vaihtoehtoista hoitoa eloonjäämisen pidentämiseksi ei ole olemassa.
7. Olet saanut enintään 4 aikaisempaa systeemistä hoitoa edenneen taudin vuoksi. Aiempaa adjuvantti- tai neoadjuvanttihoitoa ei pidetä aiemmana systeemisenä hoitona.
8. Onko mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan paikallisen tutkijan ja/tai radiologin arvioimana. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
9. ovat toimittaneet arkistoidun kasvainkudosnäytteen tai äskettäin hankitun ydin- tai leikkausbiopsian kasvainvauriosta, jota ei ole aiemmin säteilytetty. Jos sitä on aiemmin hoidettu anti-PD-1/PD-L1-hoidolla, tarvitaan viimeisimmän anti-PD-1/PD-L1-hoidon jälkeen otettu kasvainkudosnäyte. Formaliinikiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot ovat parempia kuin objektilasit. Äskettäin saadut biopsiat ovat parempia kuin arkistoitu kudos.
10. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) yli 50 % kaikukardiografiassa tai moniporttikuvauksessa (MUGA).

11. Potilaalla on elintoiminto, kuten seuraavat:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109/l.
    2. Hemoglobiini ≥9 g/dl (joka voidaan saavuttaa verensiirrolla 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista).
    3. Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l (joka voidaan saavuttaa verensiirrolla).
    4. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5.
    5. Kalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa (WNL) tai ≤ asteen 1 vakavuus NCI-CTCAE-version 5.0 mukaan, jos tutkija katsoo, ettei se ole kliinisesti merkitsevä. Potilaat, jotka käyttävät samanaikaisesti bisfosfonaatteja tai denosumabia kalsiumin korjaamiseen, ovat kelvollisia. (koskee vain huomautuksia I ja III)
    6. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤3,0 x normaalin yläraja (ULN) tai <5,0 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy.
    7. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ ULN tai ≤ 1,5 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy; tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalin alapuolella tai sen sisällä potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä. Gilbertin oireyhtymä määritellään konjugoimattoman hyperbilirubinemian jaksoiksi, joissa on normaalit tulokset solujen veriarvosta (mukaan lukien normaali retikulosyyttien määrä ja verikoe), normaalit maksan toimintakokeiden tulokset ja muiden myötävaikuttavien sairausprosessien puuttuminen diagnoosin ajankohtana.
    8. Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​x ULN tai laskettu tai suoraan mitattu kreatiniinipuhdistuma (CrCL) >30 ml/min.
    9. HbA1c ≤8 %. (Koskee vain huomautuksia I ja III)

12. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    1. Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen Naisia ​​pidetään vaihdevuodet ohittaneina ja heillä ei ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotoriset oireet historiassa) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa ennen seulontaa. Pelkästään munanpoistoleikkauksessa naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä vasta, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
    2. Hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita hoidon aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen Atezolitsumab-annoksen jälkeen.

    Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

    • Täydellinen raittius: Kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
    • Naisten sterilointi: Kun naispuoliselle tutkimuspotilaalle on tehty kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
    • Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). Naispuolisten tutkimuspotilaiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani.

    • Käyttämällä minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmästä:

      • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen ja
      • Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa.
      • Hormonaaliset ehkäisymenetelmät (esim. suun kautta, ruiskeena, implantoituna).
13. Miespuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hoito on keskeytetty aiemman anti-PD-1:n tai anti-PD-L1:n aiheuttaman asteen 3 tai korkeamman immuuniperäisen AE:n (irAE) vuoksi tai aineen kanssa, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137).

2. olet saanut aikaisempaa systeemistä syöpähoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.

   Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ asteeseen 1 tai palannut lähtötasolle. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia tai hiustenlähtö, voivat olla kelvollisia.

3. ovat saaneet aiempaa palliatiivista sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Yhden viikon huuhtoutumisaika sallitaan palliatiivisessa säteilyssä (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) ei-keskushermoston (CNS) sairauteen.
4. Vaikea, hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu.
5. olet saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. Ei-eläviä COVID-rokotteita tai tehosterokotteita ei pitäisi antaa syklin 1 aikana tai 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

6. Osallistut parhaillaan tutkimusaineen tutkimukseen tai olet käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut vähintään 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta (katso kohta 2 yllä).

7. Sinulle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
8. Sinulla on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
9. Jos sinulla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain viimeisen 2 vuoden aikana, lukuun ottamatta tyvisolu- tai levyepiteelisyöpää tai kohdunkaulan tai rintojen in situ -syöpää, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
10. Sinulla on tiedossa aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdus. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen todisteita vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
11. On tunnettu vakava yliherkkyys tutkimuksen hoidon komponenteille.
12. Sinulla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoidon muotona ja se on sallittu. Sinulla on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai sinulla on tällä hetkellä keuhkotulehdus.
13. Sinulla on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai sinulla on tällä hetkellä keuhkotulehdus.
14. sinulla on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa 2 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1.
15. Osallistujat, joilla tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) ja/tai hepatiitti B- tai C-infektioita tai joiden tiedetään olevan positiivisia hepatiitti B -antigeenin (HBsAg)/hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA:lle tai hepatiitti C -vasta-aineelle tai RNA:lle. Aktiivinen hepatiitti C määritellään tunnetulla positiivisella Hep C Ab -tuloksella ja tunnetuilla kvantitatiivisilla HCV RNA -tuloksilla, jotka ylittävät määrityksen alarajat.
16. Merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta: anamneesissa kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta; tai sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa (mukaan lukien oraalinen antikoagulaatio).
17. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Huomautus: Jos osallistuja sai suuren leikkauksen, hänen on täytynyt toipua riittävästi leikkauksesta ja interventiota vaativasta toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
18. Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä tai imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu hallitsematon maha-suolikanavan sairaus (esim. pahoinvointi, ripuli tai oksentelu), joka saattaa heikentää tutkittavien lääkkeiden oraalista hyötyosuutta.
19. sinulla on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista, hoitavan tutkijan mielestä.
20. Sinulla on tiedossa psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsee osallistujan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti, esim. anamneesi tai aktiivinen vakava masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö, pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia tai itsemurhayritys tai -ajatukset, murha-ajatukset (esim. riski vahingoittaa itseään tai muita) tai potilaat, joilla on aktiivisia vakavia persoonallisuushäiriöitä (määritelty) Mielenterveyshäiriöiden diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan [DSM V] mukaan) eivät ole kelvollisia. Huomautus: Potilaiden, joilla on käynnissä psykotrooppisia hoitoja lähtötilanteessa, annosta ja aikataulua ei pidä muuttaa tutkimuslääkkeen aloittamista edeltäneiden kuuden viikon aikana.
21. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskaaksi tulemista tai lapsen saamista tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 5 kuukauden ajan viimeisen Atezolitsumab-annoksen jälkeen.
22. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä >/=1 kerran kuukaudessa.
23. Leptomeningeaalinen sairaus.
24. Selkäytimen kompressio, jota ei ole lopullisesti käsitelty leikkauksella ja/tai säteilyllä tai aiemmin diagnosoitu ja hoidettu, mutta ilman näyttöä siitä, että sairaus on ollut kliinisesti vakaa >/= 2 viikkoa ennen syklin 1 päivää.
25. Oraaliset tai suonensisäiset antibiootit 2 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1 aktiivisen infektion varalta (tutkijan välttämättömänä pitämä profylaktinen antibiootin annostelu on sallittu).
26. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
27. Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biofarmaseuttisille aineille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle.
28. Aktiivinen tuberkuloosi.
29. Potilas on saanut aiemmin hoitoa millä tahansa proteiinikinaasi B:llä (PKB/AKT), nisäkäskohteella rapamysiinin (mTOR) estäjillä tai fosfatidyyli-inositoli 3 -kinaasireitin (PI3K) estäjillä (koskee vain havaintoja I ja III).
30. Potilaalla on ≥2 asteen neuropatia, paksusuolentulehdus, keuhkotulehdus, kohonnut HbA1C ja hallitsemattomia endokrinopatioita (esim. kilpirauhasen vajaatoiminta) edellisestä hoidosta (koskee vain havaintoja I ja III).
31. Sinulla on kliinisesti ilmeinen diabetes mellitus (DM) (hoidettu ja/tai kliinisillä oireilla), joka ei ole hyvin hallinnassa (koskee vain havaintoja I ja III).
32. Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumariiniperäistä antikoagulanttia tai anti-Xa-aineita hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienen molekyylipainon hepariinilla (LMWH), fondaparinuuksilla tai uusilla oraalisilla antikoagulantteilla (NOAC) on sallittu.
33. sinulla on ripuli ≥ 2 CTCAE Grade 2 (koskee vain havaintoja I ja III).
34. Potilasta hoidetaan tällä hetkellä lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja CYP3A4-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia, eikä hoitoa voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (koskee vain havaintoja I ja III). UGT-induktorit tai -estäjät, kuten atatsanaviiri, probenesidi, valproiinihappo, mefenaamihappo, kinidiini (koskee vain havaintoa II).
35. Potilaalla on aiemmin ollut laiminlyönti mitään lääketieteellistä hoitoa tai kyvyttömyys antaa suostumusta.
36. Potilas, joka saa parhaillaan tulehduskipulääkkeitä.
37. Potilas, joka saa parhaillaan angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia (ARB): Potilaat, joilla on näitä verenpainetautia sairastavia potilaita tutkimukseen tullessa, tulee vaihtaa muihin verenpainelääkkeisiin ennen tutkimuslääkkeen antamista.