Combinaciones dobles/triples de AN2025, AN0025 y atezolizumab en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años en el momento del consentimiento informado y haber proporcionado un consentimiento informado firmado para el ensayo.
2. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
4. Esperanza de vida ≥3 meses.
5. Diagnosticado con enfermedad localmente avanzada y no resecable o metastásica confirmada histológicamente.
6. Haber recibido al menos una línea de terapia sistémica previa o no existe una terapia alternativa para prolongar la supervivencia.
7. Haber recibido no más de 4 líneas previas de terapia sistémica para enfermedad avanzada. La terapia previa en un entorno adyuvante o neoadyuvante no se considera como una línea previa de terapia sistémica.
8. Tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 según lo evaluado por el investigador y/o radiólogo del sitio local. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
9. Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente. Si se trató previamente con terapia anti-PD-1/PD-L1, se requiere una muestra de tejido tumoral obtenida después de la terapia anti-PD-1/PD-L1 más reciente. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) superior al 50 % en ecocardiografía o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA).

11. El paciente tiene función orgánica como se muestra a continuación:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobina ≥9 g/dL (que puede alcanzarse por transfusión 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio).
    3. Plaquetas ≥100 x 109/L (que pueden alcanzarse por transfusión).
    4. Razón internacional normalizada (INR) ≤1,5.
    5. Calcio (corregido para la albúmina sérica) dentro de los límites normales (WNL) o ≤ gravedad de grado 1 según NCI-CTCAE versión 5.0 si el investigador lo considera clínicamente no significativo. Los pacientes que toman bisfosfonatos o denosumab de forma concomitante para la corrección del calcio son elegibles. (solo aplicable a las Observaciones I y III)
    6. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 x límite superior normal (ULN) o <5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas.
    7. Bilirrubina sérica total ≤ ULN o ≤1,5 ​​x ULN si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤3,0 x ULN con bilirrubina directa por debajo o dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado. El síndrome de Gilbert se define como la presencia de episodios de hiperbilirrubinemia no conjugada con resultados normales del hemograma (incluido el recuento de reticulocitos y el frotis de sangre normales), resultados normales de las pruebas de función hepática y ausencia de otros procesos patológicos contribuyentes en el momento del diagnóstico.
    8. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina calculado o directamente medido (CrCL) >30 ml/min.
    9. HbA1c ≤8%. (Solo aplicable a las Observaciones I y III)

12. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o han tenido ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) al menos seis semanas antes de la selección. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
    2. Mujer en edad fértil que acepta seguir las instrucciones anticonceptivas durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.

    La anticoncepción altamente eficaz se define como:

    • Abstinencia total: Cuando ésta se adecue al estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
    • Esterilización femenina: cuando la paciente del estudio se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Para las pacientes del estudio femeninas, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa paciente.

    • Usando una combinación de cualquiera de los dos de los siguientes:

      • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS), y
      • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.
      • Métodos anticonceptivos hormonales (p. ej., oral, inyectado, implantado).
13. Un participante masculino debe aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.

Criterio de exclusión:

1. Haber interrumpido el tratamiento debido a un AA relacionado con el sistema inmunitario (irAE) de Grado 3 o superior de anti-PD-1 o anti-PD-L1 previo, o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o co-inhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Haber recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto.

   Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los AA debido a terapias previas a ≤ Grado 1 o haber regresado a la línea de base. Los participantes con neuropatía o alopecia de grado ≤ 2 pueden ser elegibles.

3. Haber recibido radioterapia paliativa previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
4. Dolor intenso e incontrolable relacionado con el tumor.
5. Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Las vacunas o refuerzos de COVID no vivo no deben ocurrir durante el Ciclo 1 o dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

6. Está participando actualmente en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado al menos 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior (consulte el número 2 anterior).

7. Haber tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
8. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria en los últimos 2 años, con la excepción de cáncer de piel de células basales o de células escamosas, o carcinoma in situ de cuello uterino o mama que se haya sometido a una terapia potencialmente curativa.
10. Tener metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Tener hipersensibilidad grave conocida a los componentes del tratamiento en estudio.
12. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
13. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
14. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
15. Participantes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido y/o antecedentes de infecciones por hepatitis B o C, o que se sepa que son positivos para el ADN del antígeno de la hepatitis B (HBsAg)/virus de la hepatitis B (VHB) o el anticuerpo o el ARN de la hepatitis C. La hepatitis C activa se define por un resultado positivo conocido de anticuerpos contra la hepatitis C y resultados cuantitativos conocidos de ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo.
16. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión arterial no controlada, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o arritmia cardiaca que requiera tratamiento médico (incluyendo anticoagulación oral).
17. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la cirugía y de la toxicidad y/o complicaciones que requerían la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
18. Incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (p. ej., náuseas, diarrea o vómitos) que podría afectar la biodisponibilidad oral de los medicamentos en investigación.
19. Tener antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o que no sea lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
20. Tener un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio, p. antecedentes o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia o antecedentes de intento o ideación suicida, ideación homicida (p. según el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales [DSM V]) no son elegibles. Nota: Para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio del estudio, la dosis y el programa no deben modificarse dentro de las seis semanas previas al inicio del fármaco del estudio.
21. Está embarazada o amamantando o espera concebir o tener hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.
22. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes >/= 1 vez por mes.
23. Enfermedad leptomeníngea.
24. Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación, o previamente diagnosticada y tratada pero sin evidencia de que la enfermedad haya estado clínicamente estable durante >/= 2 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1.
25. Antibióticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas previas al Día 1 del Ciclo 1 para una infección activa (se permite la dosificación profiláctica de antibióticos que el investigador considere esencial).
26. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
27. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en las células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
28. Tuberculosis activa.
29. El paciente ha recibido tratamiento previo con cualquier proteína quinasa B (PKB/AKT), inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) o inhibidores de la vía de la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K) (solo aplicable a las Observaciones I y III).
30. El paciente tiene neuropatía de grado ≥2, colitis, neumonitis, HbA1C elevada y endocrinopatías no controladas (p. ej., hipotiroidismo) del tratamiento anterior (solo aplicable a las Observaciones I y III).
31. Tener diabetes mellitus (DM) clínicamente manifiesta (tratada y/o con signos clínicos) que no esté bien controlada (solo aplicable a las Observaciones I y III).
32. El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina, o agentes anti-Xa, para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux o nuevos anticoagulantes orales (NOAC).
33. Tener diarrea ≥2 CTCAE Grado 2 (solo aplicable a las Observaciones I y III).
34. El paciente está siendo tratado actualmente con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A4, y el tratamiento no se puede suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el medicamento del estudio (solo aplicable a las Observaciones I y III). Inductores o inhibidores de la UGT como atazanavir, probenecid, ácido valproico, ácido mefenámico, quinidina (solo aplicable a la Observación II).
35. El paciente tiene antecedentes de incumplimiento de cualquier régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
36. Paciente que actualmente está recibiendo AINE.
37. Paciente que actualmente recibe inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA): los pacientes que reciben estos hipertensos al ingresar al estudio deben cambiar a otros hipertensos antes de la dosificación del fármaco del estudio.