Combinaisons doubles/triples d'AN2025, AN0025 et d'atezolizumab dans les tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé et avoir fourni un consentement éclairé signé pour l'essai.
2. Volonté et capable de se conformer à tous les aspects du protocole.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Espérance de vie ≥3 mois.
5. Diagnostiqué avec une maladie localement avancée et non résécable ou métastatique confirmée histologiquement.
6. Avoir reçu au moins une ligne de traitement systémique antérieur ou aucun traitement alternatif pour prolonger la survie n'existe.
7. N'ont pas reçu plus de 4 lignes antérieures de traitement systémique pour une maladie avancée. Un traitement antérieur dans un contexte adjuvant ou néoadjuvant n'est pas considéré comme une ligne antérieure de traitement systémique.
8. Avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 telle qu'évaluée par l'investigateur et/ou le radiologue du site local. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
9. Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives ou une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant. En cas de traitement antérieur par thérapie anti-PD-1/PD-L1, un échantillon de tissu tumoral obtenu à la suite de la thérapie anti-PD-1/PD-L1 la plus récente est requis. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés.
10. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure à 50 % à l'échocardiographie ou à l'acquisition multi-fenêtrée (MUGA).

11. Le patient a une fonction d'organe comme indiqué par ce qui suit :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L.
    2. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (qui peut être atteinte par transfusion 2 semaines avant le début du traitement à l'étude).
    3. Plaquettes ≥ 100 x 109/L (qui peuvent être atteintes par transfusion).
    4. Rapport international normalisé (INR) ≤1,5.
    5. Calcium (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales (WNL) ou gravité ≤ grade 1 selon NCI-CTCAE version 5.0 si jugé cliniquement non significatif par l'investigateur. Les patients prenant simultanément des bisphosphonates ou du dénosumab pour la correction du calcium sont éligibles. (uniquement applicable aux Observations I et III)
    6. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN) ou < 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes.
    7. Bilirubine sérique totale ≤ LSN ou ≤ 1,5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe inférieure ou dans les limites de la normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté. Le syndrome de Gilbert est défini comme la présence d'épisodes d'hyperbilirubinémie non conjuguée avec des résultats normaux de la numération globulaire (y compris une numération réticulocytaire et un frottis sanguin normaux), des résultats normaux des tests de la fonction hépatique et l'absence d'autres processus pathologiques contributifs au moment du diagnostic.
    8. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) calculée ou directement mesurée > 30 mL/min.
    9. HbA1c ≤8 %. (Applicable uniquement aux Observations I et III)

12. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    1. Pas une femme en âge de procréer Les femmes sont considérées comme ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou si elles ont eu ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) au moins six semaines avant le dépistage. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
    2. Femme en âge de procréer qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'Atezolizumab.

    Une contraception hautement efficace est définie comme :

    • Abstinence totale : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
    • Stérilisation féminine : lorsque la patiente de l'étude a subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi.
    • Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). Pour les patientes de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.

    • En utilisant une combinaison de deux des éléments suivants :

      • Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), et
      • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.
      • Méthodes de contraception hormonale (par exemple, orale, injectée, implantée).
13. Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'Atezolizumab.

Critère d'exclusion:

1. Ont été interrompus le traitement en raison d'un EI lié au système immunitaire (EIr) de grade 3 ou supérieur dû à un anti-PD-1 ou un anti-PD-L1 antérieur, ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (p. ex., CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Avoir reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte.

   Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ grade 1 ou être revenus à la ligne de base. Les participants atteints d'une neuropathie ou d'une alopécie ≤ Grade 2 peuvent être éligibles.

3. Avoir reçu une radiothérapie palliative antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC).
4. Douleur intense et incontrôlée liée à la tumeur.
5. Avoir reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Les vaccinations ou les rappels COVID non vivants ne doivent pas avoir lieu pendant le cycle 1 ou dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

6. Participent actuellement à une étude d'un agent expérimental ou ont utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

   Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé au moins 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent (voir le numéro 2 ci-dessus).

7. Avoir subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
8. Avoir un diagnostic d'immunodéficience ou recevoir une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
9. Avec des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein ayant subi un traitement potentiellement curatif.
10. Avoir des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
11. Avoir une hypersensibilité sévère connue pour étudier les composants du traitement.
12. Avoir une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée. Avoir des antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou avoir une pneumonite en cours.
13. Avoir des antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou avoir une pneumonite en cours.
14. Avoir une infection active nécessitant un traitement systémique dans les 2 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1.
15. Participants avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu et/ou des antécédents d'infections par l'hépatite B ou C, ou connus pour être positifs pour l'ADN de l'antigène de l'hépatite B (HBsAg)/virus de l'hépatite B (VHB) ou l'anticorps ou l'ARN de l'hépatite C. L'hépatite C active est définie par un résultat positif connu d'anticorps anti-hépatite C et des résultats quantitatifs connus d'ARN du VHC supérieurs aux limites inférieures de détection du test.
16. Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), hypertension artérielle non contrôlée, angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude ; ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical (dont anticoagulation orale).
17. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de l'opération et de la toxicité et/ou des complications nécessitant l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
18. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale, ou syndrome de malabsorption ou toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée (par exemple, nausées, diarrhée ou vomissements) qui pourrait altérer la biodisponibilité orale des médicaments expérimentaux.
19. Avoir des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
20. Avoir un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude, par ex. antécédent ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire, trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, ou antécédents de tentative ou d'idée suicidaire, d'idée d'homicide (par exemple, risque de se faire du mal ou de faire du mal à autrui), ou patients atteints de troubles graves actifs de la personnalité (définis selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux [DSM V]) ne sont pas éligibles. Remarque : Pour les patients avec des traitements psychotropes en cours au départ, la dose et le calendrier ne doivent pas être modifiés dans les six semaines précédant le début du médicament à l'étude.
21. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'Atezolizumab.
22. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes >/= 1 fois par mois.
23. Maladie leptoméningée.
24. Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie, ou déjà diagnostiquée et traitée mais sans preuve que la maladie est cliniquement stable pendant >/= 2 semaines avant le jour 1 du cycle 1.
25. Antibiotiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le jour 1 du cycle 1 pour une infection active (le dosage prophylactique d'antibiotiques jugé essentiel par l'investigateur est autorisé).
26. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
27. Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes du hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.
28. Tuberculose active.
29. Le patient a déjà reçu un traitement avec une protéine kinase B (PKB/AKT), des inhibiteurs de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) ou des inhibiteurs de la voie de la phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) (applicable uniquement aux observations I et III).
30. Le patient a une neuropathie de grade ≥ 2, une colite, une pneumonite, une HbA1C élevée et des endocrinopathies non contrôlées (par exemple, une hypothyroïdie) suite à un traitement antérieur (uniquement applicable aux observations I et III).
31. Avoir un diabète sucré (DM) cliniquement manifeste (traité et/ou avec des signes cliniques) qui n'est pas bien contrôlé (applicable uniquement aux observations I et III).
32. Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine, ou des agents anti-Xa, pour un traitement, une prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM), fondaparinux ou nouveaux anticoagulants oraux (NACO) est autorisé.
33. Avoir une diarrhée ≥2 CTCAE Grade 2 (uniquement applicable aux observations I et III).
34. Le patient est actuellement traité avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3A4, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude (applicable uniquement aux observations I et III). Inducteurs ou inhibiteurs de l'UGT tels que atazanavir, probénécide, acide valproïque, acide méfénamique, quinidine (uniquement applicable à l'observation II).
35. Le patient a des antécédents de non-conformité à tout régime médical ou d'incapacité à donner son consentement.
36. Patient qui reçoit actuellement des AINS.
37. Patient qui reçoit actuellement des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) : les patients sous ces hypertendus à l'entrée dans l'étude doivent passer à d'autres hypertendus avant l'administration du médicament à l'étude.