Doppel-/Dreifachkombinationen von AN2025, AN0025 und Atezolizumab bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung und eine unterschriebene Einverständniserklärung für die Studie.
2. Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Lebenserwartung ≥3 Monate.
5. Diagnostiziert mit histologisch bestätigter lokal fortgeschrittener und nicht resezierbarer oder metastasierter Erkrankung.
6. Sie haben mindestens eine Linie einer systemischen Therapie erhalten oder es gibt keine alternative Therapie zur Verlängerung des Überlebens.
7. Sie haben nicht mehr als 4 vorherige systemische Therapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten. Eine vorherige Therapie in einem adjuvanten oder neoadjuvanten Setting wird nicht als vorherige Linie der systemischen Therapie betrachtet.
8. Eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben, wie vom örtlichen Prüfer und/oder Radiologen beurteilt. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
9. Eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion bereitgestellt haben. Bei vorheriger Behandlung mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie ist eine Tumorgewebeprobe erforderlich, die nach der letzten Anti-PD-1/PD-L1-Therapie entnommen wurde. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Neu entnommene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.
10. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) größer als 50 % bei Echokardiographie oder Multiple-Gated-Akquisition-Scan (MUGA).

11. Der Patient hat eine Organfunktion wie folgt:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    2. Hämoglobin ≥9 g/dl (kann durch Transfusion 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erreicht werden).
    3. Thrombozyten ≥ 100 x 109/l (die durch Transfusion erreicht werden können).
    4. International normalisierte Ratio (INR) ≤1,5.
    5. Calcium (korrigiert für Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen (WNL) oder ≤ Schweregrad 1 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0, wenn vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant beurteilt. Patienten, die gleichzeitig Bisphosphonate oder Denosumab zur Kalziumkorrektur einnehmen, sind geeignet. (gilt nur für Beobachtungen I und III)
    6. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder < 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
    7. Gesamtserumbilirubin ≤ ULN oder ≤ 1,5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin unterhalb oder innerhalb des normalen Bereichs bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom. Das Gilbert-Syndrom ist definiert als das Vorhandensein von Episoden einer unkonjugierten Hyperbilirubinämie mit normalen Ergebnissen aus dem Blutbild der Zellen (einschließlich normaler Retikulozytenzahl und Blutausstrich), normalen Leberfunktionstestergebnissen und dem Fehlen anderer beitragender Krankheitsprozesse zum Zeitpunkt der Diagnose.
    8. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete oder direkt gemessene Kreatinin-Clearance (CrCL) > 30 ml/min.
    9. HbA1c ≤ 8 %. (Gilt nur für Beobachtungen I und III)

12. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhö mit einem angemessenen klinischen Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) hatten oder hatten chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) mindestens sechs Wochen vor dem Screening. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
    2. Frau im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklärt, während der Behandlungsphase und für mindestens 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis die Empfehlungen zur Empfängnisverhütung zu befolgen.

    Hochwirksame Verhütung wird definiert als:

    • Vollständige Abstinenz: Wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
    • Weibliche Sterilisation: Wenn sich die weibliche Studienpatientin mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen hat. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
    • Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Bei weiblichen Studienpatienten sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.

    • Verwenden Sie eine Kombination aus zwei der folgenden:

      • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) und
      • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.
      • Hormonelle Verhütungsmethoden (z. B. oral, injiziert, implantiert).
13. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab Verhütungsmittel anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Die Behandlung wurde aufgrund eines immunvermittelten AE (irAE) Grad 3 oder höher von einem früheren Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antagonisten oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX40, CD137).

2. Sie haben eine vorherige systemische Krebstherapie einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten erhalten, je nachdem, was kürzer ist.

   Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 erholt haben oder zum Ausgangswert zurückgekehrt sein. Teilnehmende mit Neuropathie oder Alopezie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.

3. Haben innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige palliative Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) zulässig.
4. Schwere, unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen.
5. innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen. Nicht lebende COVID-Impfungen oder Auffrischimpfungen sollten nicht während Zyklus 1 oder innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfolgen.

6. Sie nehmen derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder haben ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet.

   Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind (siehe Nummer 2 oben).

7. Eine Transplantation allogenen Gewebes/festen Organs hatte.
8. Haben Sie eine Diagnose von Immunschwäche oder erhalten Sie eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
9. Mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms innerhalb der letzten 2 Jahre, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust, das einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde.
10. Haben Sie bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
11. Sie haben eine bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile der Studienbehandlung.
12. Haben Sie eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig. Haben Sie eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder haben Sie eine aktuelle Pneumonitis.
13. Haben Sie eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder haben Sie eine aktuelle Pneumonitis.
14. innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine aktive Infektion haben, die eine systemische Therapie erfordert.
15. Teilnehmer mit bekanntem humanem Immundefizienzvirus (HIV) und/oder Hepatitis-B- oder -C-Infektionen in der Vorgeschichte oder bekanntermaßen positiv für Hepatitis-B-Antigen (HBsAg)/Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA oder Hepatitis-C-Antikörper oder -RNA. Aktive Hepatitis C wird durch ein bekanntes positives Hep-C-Ab-Ergebnis und bekannte quantitative HCV-RNA-Ergebnisse definiert, die über den unteren Nachweisgrenzen des Assays liegen.
16. Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierte arterielle Hypertonie, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern (einschließlich oraler Antikoagulation).
17. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Operation und der Toxizität und/oder den Komplikationen erholt haben, die den Eingriff erforderten.
18. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen oder Malabsorptionssyndrom oder andere unkontrollierte Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Übelkeit, Durchfall oder Erbrechen), die die orale Bioverfügbarkeit der Prüfpräparate beeinträchtigen könnten.
19. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie haben, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
20. eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung haben, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten, z. Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung, Zwangsstörung, Schizophrenie oder Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken, Mordgedanken (z. B. Risiko, sich selbst oder anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen (definiert nach Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM V]) sind nicht förderfähig. Hinweis: Bei Patienten mit psychotroper Behandlung zu Studienbeginn sollten die Dosis und das Behandlungsschema nicht innerhalb der letzten sechs Wochen vor Beginn der Studienmedikation geändert werden.
21. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab.
22. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren >/= 1 Mal pro Monat erfordert.
23. Leptomeningeale Krankheit.
24. Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostiziert und behandelt wurde, aber ohne Nachweis, dass die Krankheit für >/=2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 klinisch stabil war.
25. Orale oder IV-Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 für eine aktive Infektion (eine prophylaktische Antibiotikagabe, die vom Prüfarzt als wesentlich erachtet wird, ist zulässig).
26. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
27. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.
28. Aktive Tuberkulose.
29. Der Patient hat zuvor eine Behandlung mit Proteinkinase B (PKB/AKT), Säugetier-Target von Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren oder Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Signalweg-Inhibitoren erhalten (gilt nur für Beobachtungen I und III).
30. Der Patient hat eine Neuropathie ≥ 2. Grades, Colitis, Pneumonitis, erhöhten HbA1C und unkontrollierte Endokrinopathien (z. B. Hypothyreose) aus der vorherigen Behandlung (gilt nur für Beobachtungen I und III).
31. einen klinisch manifesten Diabetes mellitus (DM) haben (behandelt und/oder mit klinischen Anzeichen), der nicht gut kontrolliert ist (gilt nur für Beobachtungen I und III).
32. Der Patient erhält derzeit Warfarin oder andere von Cumarin abgeleitete Antikoagulanzien oder Anti-Xa-Mittel zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH), Fondaparinux oder neuartigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) ist erlaubt.
33. Durchfall ≥2 CTCAE-Grad 2 haben (gilt nur für Beobachtungen I und III).
34. Der Patient wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 sind, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden (gilt nur für Beobachtungen I und III). UGT-Induktoren oder -Inhibitoren wie Atazanavir, Probenecid, Valproinsäure, Mefenaminsäure, Chinidin (gilt nur für Beobachtung II).
35. Der Patient hat eine Vorgeschichte der Nichteinhaltung eines medizinischen Regimes oder der Unfähigkeit, seine Zustimmung zu erteilen.
36. Patient, der derzeit NSAIDs erhält.
37. Patienten, die derzeit Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARBs) erhalten: Patienten, die diese Bluthochdruckmittel zu Studienbeginn einnehmen, sollten vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf andere Bluthochdruckmittel umgestellt werden.