Dubbel/trippelkombinationer av AN2025, AN0025 och Atezolizumab i avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke och har lämnat undertecknat informerat samtycke för prövningen.
2. Villig och kan följa alla aspekter av protokollet.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
4. Förväntad livslängd ≥3 månader.
5. Diagnostiserats med histologiskt bekräftad lokalt avancerad och icke-resekterbar eller metastaserande sjukdom.
6. Har fått minst en rad tidigare systemisk terapi eller så finns det ingen alternativ terapi för att förlänga överlevnaden.
7. Har inte fått mer än 4 tidigare rader av systemisk terapi för avancerad sjukdom. Tidigare behandling i en adjuvant eller neoadjuvant miljö betraktas inte som en tidigare linje av systemisk terapi.
8. Har en mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 enligt bedömning av den lokala utredaren och/eller radiologen. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
9. Har tillhandahållit arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats. Om tidigare behandlats med anti-PD-1/PD-L1-terapi krävs tumörvävnadsprov som erhållits efter den senaste anti-PD-1/PD-L1-terapin. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad.
10. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) större än 50 % vid ekokardiografi eller MUGA-skanning (multiple gated acquisition).

11. Patienten har organfunktion enligt följande:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobin ≥9 g/dL (vilket kan uppnås genom transfusion 2 veckor före start av studiebehandlingen).
    3. Trombocyter ≥100 x 109/L (vilket kan nås genom transfusion).
    4. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5.
    5. Kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser (WNL) eller ≤ grad 1 svårighetsgrad enligt NCI-CTCAE version 5.0 om den bedöms som kliniskt inte signifikant av utredaren. Patienter som samtidigt tar bisfosfonater eller denosumab för kalciumkorrigering är berättigade. (gäller endast observation I och III)
    6. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤3,0 x övre normalgräns (ULN) eller <5,0 x ULN om levermetastaser finns.
    7. Totalt serumbilirubin ≤ ULN eller ≤1,5 ​​x ULN om levermetastaser är närvarande; eller totalt bilirubin ≤3,0 x ULN med direkt bilirubin under eller inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom. Gilberts syndrom definieras som förekomst av episoder av okonjugerad hyperbilirubinemi med normala resultat från cellers blodvärde (inklusive normalt antal retikulocyter och blodutstryk), normala leverfunktionstestresultat och frånvaro av andra bidragande sjukdomsprocesser vid tidpunkten för diagnosen.
    8. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller beräknat eller direkt uppmätt kreatininclearance (CrCL) >30 ml/min.
    9. HbA1c ≤8%. (Gäller endast observation I och III)

12. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

    1. Inte en fertil kvinna Kvinnor anses vara postmenopausala och inte fertil om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) minst sex veckor före screening. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån, anses hon inte vara i fertil ålder.
    2. Kvinna i fertil ålder som samtycker till att följa preventivmedelsvägledning under behandlingsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av Atezolizumab.

    Mycket effektivt preventivmedel definieras som antingen:

    • Total abstinens: När detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.)
    • Kvinnlig sterilisering: När den kvinnliga studiepatienten har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
    • Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi om frånvaron av spermier i ejakulatet). För kvinnliga studiepatienter bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.

    • Använd en kombination av två av följande:

      • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), och
      • Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.
      • Hormonella preventivmetoder (t.ex. orala, injicerade, implanterade).
13. En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av Atezolizumab.

Exklusions kriterier:

1. Har avbrutits behandling på grund av en immunrelaterad AE (irAE) av grad 3 eller högre från tidigare anti-PD-1 eller anti-PD-L1, eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast.

   Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤ grad 1 eller återvänt till baslinjen. Deltagare med ≤ grad 2 neuropati eller alopeci kan vara berättigade.

3. Har tidigare fått palliativ strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤ 2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS).
4. Svår, okontrollerad tumörrelaterad smärta.
5. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Icke-levande covid-vaccinationer eller booster bör inte förekomma under cykel 1 eller inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

6. Deltar för närvarande i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

   Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått minst 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet (se nummer 2 ovan).

7. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
8. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
9. Med en anamnes på en annan primär malignitet under de senaste 2 åren, med undantag för basal- eller skivepitelcellshudcancer, eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet som har genomgått potentiellt botande behandling.
10. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, dvs utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
11. Har känt till allvarlig överkänslighet mot studier av behandlingskomponenter.
12. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
13. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
14. Ha en aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 2 veckor före dag 1 i cykel 1.
15. Deltagare med känt humant immunbristvirus (HIV) och/eller historia av hepatit B- eller C-infektioner, eller kända för att vara positiva för hepatit B-antigen (HBsAg)/hepatit B-virus (HBV) DNA eller hepatit C-antikropp eller RNA. Aktiv hepatit C definieras av ett känt positivt Hep C Ab-resultat och kända kvantitativa HCV RNA-resultat som är större än analysens nedre detektionsgränser.
16. Signifikant kardiovaskulär försämring: historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, okontrollerad arteriell hypertoni, instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet; eller hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling (inklusive oral antikoagulering).
17. Större operation inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från operationen och toxiciteten och/eller komplikationerna som kräver interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.
18. Oförmåga att ta oral medicin, eller malabsorptionssyndrom eller något annat okontrollerat gastrointestinalt tillstånd (t.ex. illamående, diarré eller kräkningar) som kan försämra den orala biotillgängligheten av de undersökta läkemedlen.
19. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
20. Har en känd psykiatrisk eller missbrukssjukdom som skulle störa deltagarens förmåga att samarbeta med studiens krav, t.ex. historia av eller aktiv egentlig depressiv episod, bipolär sjukdom, tvångssyndrom, schizofreni eller historia av självmordsförsök eller självmordstankar, mordtankar (t.ex. risk att skada sig själv eller andra), eller patienter med aktiva allvarliga personlighetsstörningar (definierad enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM V]) är inte berättigade. Obs: För patienter med psykotropa behandlingar som pågår vid baslinjen, bör dosen och schemat inte ändras inom de föregående sex veckorna före start av studieläkemedlet.
21. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med start med screeningbesöket till och med 5 månader efter den sista dosen av Atezolizumab.
22. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer >/=1 gång per månad.
23. Leptomeningeal sjukdom.
24. Ryggmärgskompression inte definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning, eller tidigare diagnostiserad och behandlad men utan bevis för att sjukdomen har varit kliniskt stabil i >/= 2 veckor före dag 1 i cykel 1.
25. Oral eller IV antibiotika inom 2 veckor före dag 1 i cykel 1 för en aktiv infektion (profylaktisk antibiotikadosering som bedöms vara nödvändig av utredaren är tillåten).
26. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
27. Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen.
28. Aktiv tuberkulos.
29. Patienten har tidigare fått behandling med något proteinkinas B (PKB/AKT), däggdjursmål för rapamycin (mTOR)-hämmare eller fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K)-vägshämmare (endast tillämpligt på observationerna I och III).
30. Patienten har neuropati av grad ≥2, kolit, pneumonit, förhöjt HbA1C och okontrollerade endokrinopatier (t.ex. hypotyreos) från tidigare behandling (gäller endast observationerna I och III).
31. Har kliniskt manifest diabetes mellitus (DM) (behandlad och/eller med kliniska tecken) som inte är välkontrollerad (endast tillämpligt på observation I och III).
32. Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia, eller anti-Xa-medel, för behandling, profylax eller på annat sätt. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH), fondaparinux eller nya orala antikoagulantia (NOAC) är tillåten.
33. Har diarré ≥2 CTCAE Grad 2 (gäller endast observation I och III).
34. Patienten behandlas för närvarande med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A4, och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas (endast tillämpligt på observationerna I och III). UGT-inducerare eller inhibitorer såsom atazanavir, probenecid, valproinsyra, mefenaminsyra, kinidin (endast tillämpligt på observation II).
35. Patienten har en historia av bristande efterlevnad av någon medicinsk behandling eller oförmåga att ge samtycke.
36. Patient som för närvarande får NSAID.
37. Patient som för närvarande får angiotensinomvandlande enzym (ACE)-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare (ARB): Patienter med dessa hypertensiva läkemedel vid studiestart bör bytas till andra hypertensiva läkemedel innan studieläkemedelsdosering.