Dobbelt-/trippelkombinasjoner av AN2025, AN0025 og Atezolizumab i avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke og har gitt signert informert samtykke for forsøket.
2. Villig og i stand til å overholde alle aspekter av protokollen.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
4. Forventet levealder ≥3 måneder.
5. Diagnostisert med histologisk bekreftet lokalt avansert og ikke-opererbar eller metastatisk sykdom.
6. Har mottatt minst én linje med tidligere systemisk terapi eller ingen alternativ terapi for å forlenge overlevelse eksisterer.
7. Har ikke mottatt mer enn 4 tidligere linjer med systemisk terapi for avansert sykdom. Tidligere behandling i en adjuvant eller neoadjuvant setting anses ikke som en tidligere linje for systemisk terapi.
8. Har målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 som vurdert av den lokale stedsforskeren og/eller radiologen. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
9. Har levert arkivert tumorvevsprøve eller nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålt. Hvis tidligere behandlet med anti-PD-1/PD-L1-terapi, kreves tumorvevsprøve tatt etter den siste anti-PD-1/PD-L1-behandlingen. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev.
10. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) større enn 50 % ved ekkokardiografi eller MUGA-skanning (multiple gated acquisition).

11. Pasienten har organfunksjon som vist ved følgende:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobin ≥9 g/dL (som kan nås ved transfusjon 2 uker før start av studiebehandlingen).
    3. Blodplater ≥100 x 109/L (som kan nås ved transfusjon).
    4. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5.
    5. Kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser (WNL) eller ≤ grad 1 alvorlighetsgrad i henhold til NCI-CTCAE versjon 5.0 hvis den vurderes som klinisk ikke signifikant av etterforskeren. Pasienter som samtidig tar bisfosfonater eller denosumab for kalsiumkorreksjon er kvalifisert. (gjelder kun observasjon I og III)
    6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 x øvre normalgrense (ULN) eller <5,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede.
    7. Totalt serumbilirubin ≤ ULN eller ≤1,5 ​​x ULN hvis levermetastaser er tilstede; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin under eller innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom. Gilberts syndrom er definert som tilstedeværelse av episoder av ukonjugert hyperbilirubinemi med normale resultater fra celleblodtelling (inkludert normal retikulocytttelling og blodutstryk), normale leverfunksjonstestresultater og fravær av andre medvirkende sykdomsprosesser på diagnosetidspunktet.
    8. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller beregnet eller direkte målt kreatininclearance (CrCL) >30 ml/min.
    9. HbA1c ≤8 %. (Gjelder kun observasjon I og III)

12. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    1. Ikke en kvinne i fertil alder Kvinner regnes som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) minst seks uker før screening. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder.
    2. Kvinne i fertil alder som godtar å følge prevensjonsveiledning under behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose av Atezolizumab.

    Svært effektiv prevensjon er definert som enten:

    • Total avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
    • Kvinnelig sterilisering: Når den kvinnelige studiepasienten har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
    • Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). For kvinnelige studiepasienter bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten.

    • Ved å bruke en kombinasjon av to av følgende:

      • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), og
      • Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.
      • Hormonelle prevensjonsmetoder (f.eks. oral, injisert, implantert).
13. En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon under behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose av Atezolizumab.

Ekskluderingskriterier:

1. Har blitt avbrutt behandling på grunn av en grad 3 eller høyere immunrelatert AE (irAE) fra tidligere anti-PD-1 eller anti-PD-L1, eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-inhiberende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest.

   Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤ grad 1 eller returnert til baseline. Deltakere med ≤ grad 2 nevropati eller alopecia kan være kvalifisert.

3. Har mottatt tidligere palliativ strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤ 2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom.
4. Alvorlig, ukontrollert tumorrelatert smerte.
5. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. Ikke-levende COVID-vaksinasjoner eller boostere bør ikke forekomme under syklus 1 eller innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

6. Deltar for tiden i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.

   Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått minst 4 uker etter siste dose av det forrige undersøkelsesmidlet (se nummer 2 ovenfor).

7. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
8. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
9. Med en historie med en annen primær malignitet i løpet av de siste 2 årene, med unntak av basal- eller plateepitelhudkreft, eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
10. Har kjent aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
11. Har kjent alvorlig overfølsomhet for å studere behandlingskomponenter.
12. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
13. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
14. Ha en aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 2 uker før dag 1 av syklus 1.
15. Deltakere med kjent humant immunsviktvirus (HIV) og/eller historie med hepatitt B- eller C-infeksjoner, eller kjent for å være positive for hepatitt B-antigen (HBsAg)/hepatitt B-virus (HBV) DNA eller hepatitt C-antistoff eller RNA. Aktiv hepatitt C er definert av et kjent positivt Hep C Ab-resultat og kjente kvantitative HCV RNA-resultater som er større enn de nedre deteksjonsgrensene for analysen.
16. Betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ukontrollert arteriell hypertensjon, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet; eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling (inkludert oral antikoagulasjon).
17. Større operasjon innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet. Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig etter operasjonen og toksisiteten og/eller komplikasjonene som krever intervensjon før studiebehandlingen starter.
18. Manglende evne til å ta orale medisiner, eller malabsorpsjonssyndrom eller annen ukontrollert gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diaré eller oppkast) som kan svekke den orale biotilgjengeligheten til undersøkelsesmedisinene.
19. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
20. Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre deltakerens evne til å samarbeide med kravene til studien, f.eks. historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, schizofreni eller historie med selvmordsforsøk eller tanker, drapstanker (f.eks. risiko for å skade seg selv eller andre), eller pasienter med aktive alvorlige personlighetsforstyrrelser (definert) i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM V]) er ikke kvalifisert. Merk: For pasienter med psykotrope behandlinger som pågår ved baseline, bør dosen og tidsplanen ikke endres innen de siste seks ukene før start av studiemedikamentet.
21. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 5 måneder etter siste dose av Atezolizumab.
22. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer >/= 1 gang per måned.
23. Leptomeningeal sykdom.
24. Ryggmargskompresjon som ikke er endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnostisert og behandlet, men uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i >/= 2 uker før dag 1 av syklus 1.
25. Orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før dag 1 av syklus 1 for en aktiv infeksjon (profylaktisk antibiotikadosering som anses å være avgjørende av etterforskeren er tillatt).
26. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
27. Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller mot en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen.
28. Aktiv tuberkulose.
29. Pasienten har tidligere mottatt behandling med proteinkinase B (PKB/AKT), pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-hemmere eller fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)-veihemmere (kun relevant for observasjon I og III).
30. Pasienten har grad ≥2 nevropati, kolitt, pneumonitt, forhøyet HbA1C og ukontrollerte endokrinopatier (f.eks. hypotyreose) fra tidligere behandling (gjelder kun observasjon I og III).
31. Har klinisk manifest diabetes mellitus (DM) (behandlet og/eller med kliniske tegn) som ikke er godt kontrollert (gjelder kun observasjon I og III).
32. Pasienten mottar for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulanter, eller anti-Xa-midler, for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH), fondaparinux eller nye orale antikoagulanter (NOAC) er tillatt.
33. Har diaré ≥2 CTCAE grad 2 (gjelder kun observasjon I og III).
34. Pasienten behandles for tiden med legemidler som er kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A4, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medikament før oppstart av studiemedikament (kun gjeldende for observasjon I og III). UGT-induktorer eller -hemmere som atazanavir, probenecid, valproinsyre, mefenaminsyre, kinidin (kun gjeldende for observasjon II).
35. Pasienten har en historie med manglende overholdelse av et medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke.
36. Pasient som for tiden får NSAIDs.
37. Pasienter som for tiden får angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere og angiotensin II-reseptorblokkere (ARB): Pasienter på disse hypertensive legemidlene ved studiestart bør byttes til andre hypertensive legemidler før studiemedikamentdosering.