Dvojité/trojkombinace AN2025, AN0025 a atezolizumabu u pokročilých solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let v době informovaného souhlasu a poskytnutý podepsaný informovaný souhlas se studií.
2. Ochotný a schopný dodržet všechny aspekty protokolu.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
5. Diagnostikováno s histologicky potvrzeným lokálně pokročilým a neresekabilním nebo metastatickým onemocněním.
6. Podstoupili alespoň jednu linii předchozí systémové léčby nebo neexistuje žádná alternativní léčba k prodloužení přežití.
7. Podstoupili ne více než 4 předchozí linie systémové terapie pokročilého onemocnění. Předchozí léčba v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě se nepovažuje za předchozí linii systémové léčby.
8. Mít měřitelnou chorobu podle RECIST 1.1 podle hodnocení místního zkoušejícího a/nebo radiologa. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
9. Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Pokud byl dříve léčen anti-PD-1/PD-L1 terapií, je vyžadován vzorek nádorové tkáně získaný po nejnovější anti-PD-1/PD-L1 terapii. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.
10. Ejekční frakce levé komory (LVEF) vyšší než 50 % při echokardiografii nebo skenování s vícenásobnou branou (MUGA).

11. Pacient má orgánovou funkci, jak ukazuje následující:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l.
    2. Hemoglobin ≥9 g/dl (kterého lze dosáhnout transfuzí 2 týdny před zahájením studijní léčby).
    3. Krevní destičky ≥100 x 109/l (které lze dosáhnout transfuzí).
    4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5.
    5. Vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (WNL) nebo ≤ stupeň 1 závažnosti podle NCI-CTCAE verze 5.0, pokud to zkoušející posoudil jako klinicky nevýznamné. Pacienti, kteří současně užívají bisfosfonáty nebo denosumab ke korekci vápníku, jsou způsobilí. (platí pouze pro poznámky I a III)
    6. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3,0 x horní hranice normy (ULN) nebo <5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
    7. Celkový sérový bilirubin ≤ ULN nebo ≤ 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin ≤3,0 x ULN s přímým bilirubinem pod nebo v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem. Gilbertův syndrom je definován jako přítomnost epizod nekonjugované hyperbilirubinémie s normálními výsledky krevního obrazu buněk (včetně normálního počtu retikulocytů a krevního nátěru), normálními výsledky testů jaterních funkcí a nepřítomností dalších přispívajících chorobných procesů v době diagnózy.
    8. Sérový kreatinin ≤1,5 ​​x ULN nebo vypočtená nebo přímo změřená clearance kreatininu (CrCL) >30 ml/min.
    9. HbA1c ≤ 8 %. (Platí pouze pro poznámky I a III)

12. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Není žena ve fertilním věku Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo měly chirurgická bilaterální ooforektomie (s nebo bez hysterektomie) alespoň šest týdnů před screeningem. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
    2. Žena ve fertilním věku, která souhlasí s tím, že bude během léčby a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu dodržovat pokyny pro antikoncepci.

    Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

    • Úplná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
    • Ženská sterilizace: Když pacientka ve studii podstoupila chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
    • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.

    • Použití kombinace libovolných dvou z následujících:

      • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) a
      • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.
      • Hormonální metody antikoncepce (např. perorální, injekční, implantovaná).
13. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.

Kritéria vyloučení:

1. byla přerušena léčba z důvodu imunitně souvisejícího AE (irAE) stupně 3 nebo vyššího z předchozí anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nebo s látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční T-buněčný receptor (např. CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Podstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.

   Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo se vrátit na výchozí hodnotu. Účastníci s neuropatií nebo alopecií ≤ 2. stupně mohou být způsobilí.

3. Absolvovali předchozí paliativní radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní eliminace.
4. Silná, nekontrolovaná bolest související s nádorem.
5. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Neživé očkování proti COVID nebo přeočkování by nemělo probíhat během 1. cyklu nebo během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.

6. V současné době se účastníte studie se zkoumanou látkou nebo jste použili zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

   Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly alespoň 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky (viz číslo 2 výše).

7. Absolvoval alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
8. Mají diagnózu imunodeficience nebo jsou léčeni chronickou systémovou steroidní terapií (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
9. S anamnézou jiné primární malignity v posledních 2 letech, s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu, který podstoupil potenciálně kurativní terapii.
10. Mají známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
11. Mají známou závažnou přecitlivělost na složky studované léčby.
12. Máte aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena. Máte v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo máte současnou pneumonitidu.
13. Máte v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo máte současnou pneumonitidu.
14. Máte aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu během 2 týdnů před 1. dnem cyklu 1.
15. Účastníci se známým virem lidské imunodeficience (HIV) a/nebo s infekcí hepatitidy B nebo C v anamnéze nebo s pozitivním nálezem DNA antigenu hepatitidy B (HBsAg)/viru hepatitidy B (HBV) nebo protilátky nebo RNA hepatitidy C. Aktivní hepatitida C je definována známým pozitivním výsledkem Hep C Ab a známými kvantitativními výsledky HCV RNA vyššími, než jsou spodní limity detekce testu.
16. Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nekontrolovaná arteriální hypertenze, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky studovaného léku; nebo srdeční arytmie vyžadující lékařskou léčbu (včetně perorální antikoagulace).
17. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z chirurgického zákroku a toxicity a/nebo komplikací vyžadujících zákrok.
18. Neschopnost užívat perorální léky nebo malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (např. nevolnost, průjem nebo zvracení), které by mohly zhoršit orální biologickou dostupnost zkoumaných léků.
19. mít v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
20. Mít známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie, např. anamnéza nebo aktivní velká depresivní epizoda, bipolární porucha, obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie nebo sebevražedný pokus nebo sebevražedné myšlenky v anamnéze, vražedné myšlenky (např. riziko ublížení sobě nebo jiným) nebo pacienti s aktivními závažnými poruchami osobnosti podle Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch [DSM V]) nejsou způsobilé. Poznámka: U pacientů s psychotropní léčbou probíhající na začátku studie by dávka a schéma neměly být upravovány během předchozích šesti týdnů před zahájením studie léku.
21. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
22. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury >/=1krát za měsíc.
23. Leptomeningeální onemocnění.
24. Komprese míchy není definitivně léčena chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikována a léčena, ale bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní >/= 2 týdny před 1. dnem 1. cyklu.
25. Perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před 1. dnem cyklu 1 pro aktivní infekci (profylaktické dávkování antibiotik, které je zkoušejícím považováno za nezbytné, je povoleno).
26. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
27. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu.
28. Aktivní tuberkulóza.
29. Pacient byl dříve léčen jakýmkoliv inhibitorem proteinkinázy B (PKB/AKT), savčím cílem rapamycinu (mTOR) nebo inhibitory dráhy fosfatidylinositol 3 kinázy (PI3K) (platí pouze pro pozorování I a III).
30. Pacient má neuropatii stupně ≥2, kolitidu, pneumonitidu, zvýšené HbA1C a nekontrolované endokrinopatie (např. hypotyreózu) z předchozí léčby (platí pouze pro pozorování I a III).
31. Mít klinicky manifestní diabetes mellitus (DM) (léčený a/nebo s klinickými příznaky), který není dobře kontrolován (platí pouze pro pozorování I a III).
32. Pacient v současné době dostává warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu nebo anti-Xa činidla pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH), fondaparinuxem nebo novými perorálními antikoagulancii (NOAC).
33. Mít průjem ≥2 CTCAE stupeň 2 (platí pouze pro pozorování I a III).
34. Pacient je v současné době léčen léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A4, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie (platí pouze pro pozorování I a III). Induktory nebo inhibitory UGT, jako je atazanavir, probenecid, kyselina valproová, kyselina mefenamová, chinidin (platí pouze pro pozorování II).
35. Pacient v minulosti nedodržoval jakýkoli léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas.
36. Pacient, který v současné době užívá NSAID.
37. Pacient, který v současné době užívá inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátory receptoru pro angiotenzin II (ARB): Pacienti s těmito hypertoniky při vstupu do studie by měli být převedeni na jiné hypertoniky před podáním studovaného léku.