Dobbelt/tredobbelt kombinationer af AN2025, AN0025 og Atezolizumab i avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke og har givet underskrevet informeret samtykke til forsøget.
2. Villig og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Forventet levetid ≥3 måneder.
5. Diagnosticeret med histologisk bekræftet lokalt fremskreden og ikke-operabel eller metastatisk sygdom.
6. Har modtaget mindst én linje af tidligere systemisk behandling, eller der findes ingen alternativ behandling for at forlænge overlevelsen.
7. Har ikke modtaget mere end 4 tidligere linjer med systemisk terapi for fremskreden sygdom. Tidligere terapi i en adjuverende eller neoadjuverende setting betragtes ikke som en tidligere linje af systemisk terapi.
8. Har målbar sygdom pr. RECIST 1.1 som vurderet af den lokale undersøgelsessted og/eller radiolog. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
9. Har leveret arkival tumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet. Hvis der tidligere er behandlet med anti-PD-1/PD-L1-terapi, er tumorvævsprøve opnået efter den seneste anti-PD-1/PD-L1-behandling påkrævet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv.
10. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) større end 50 % ved ekkokardiografi eller MUGA-scanning (multiple gated acquisition).

11. Patienten har organfunktion som vist ved følgende:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L.
    2. Hæmoglobin ≥9 g/dL (som kan nås ved transfusion 2 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen).
    3. Blodplader ≥100 x 109/L (som kan nås ved transfusion).
    4. International normaliseret ratio (INR) ≤1,5.
    5. Calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (WNL) eller ≤ grad 1 sværhedsgrad i henhold til NCI-CTCAE version 5.0, hvis det vurderes som klinisk ikke signifikant af investigator. Patienter, der samtidig tager bisfosfonater eller denosumab til calciumkorrektion er kvalificerede. (gælder kun observation I og III)
    6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 x øvre normalgrænse (ULN) eller <5,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede.
    7. Total serumbilirubin ≤ ULN eller ≤1,5 ​​x ULN, hvis levermetastaser er til stede; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin under eller inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom. Gilberts syndrom er defineret som tilstedeværelsen af ​​episoder af ukonjugeret hyperbilirubinæmi med normale resultater fra cellernes blodtal (inklusive normalt retikulocyttal og blodudstrygning), normale leverfunktionstestresultater og fravær af andre medvirkende sygdomsprocesser på diagnosetidspunktet.
    8. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller beregnet eller direkte målt kreatininclearance (CrCL) >30 ml/min.
    9. HbA1c ≤8%. (Gælder kun for observation I og III)

12. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, tidligere vasomotoriske symptomer) eller kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) mindst seks uger før screening. I tilfælde af ooforektomi alene anses hun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
    2. Kvinde i den fødedygtige alder, som accepterer at følge præventionsvejledningen under behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis Atezolizumab.

    Meget effektiv prævention er defineret som enten:

    • Total abstinens: Når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
    • Kvindelig sterilisation: Når den kvindelige undersøgelsespatient har fået foretaget kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering.
    • Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige undersøgelsespatienter bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.

    • Brug af en kombination af to af følgende:

      • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), og
      • Barriere-præventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.
      • Hormonelle præventionsmetoder (fx oral, injiceret, implanteret).
13. En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis Atezolizumab.

Ekskluderingskriterier:

1. Er blevet afbrudt behandling på grund af en grad 3 eller højere immunrelateret AE (irAE) fra tidligere anti-PD-1 eller anti-PD-L1, eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.

   Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller vendt tilbage til baseline. Deltagere med ≤ grad 2 neuropati eller alopeci kan være kvalificerede.

3. Har modtaget forudgående palliativ strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom.
4. Alvorlig, ukontrolleret tumorrelateret smerte.
5. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. Ikke-levende COVID-vaccinationer eller boostere bør ikke forekomme under cyklus 1 eller inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.

6. Deltager i øjeblikket i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået mindst 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel (se nummer 2 ovenfor).

7. Har fået en allogen vævs-/fastorgantransplantation.
8. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Med en anamnese med en anden primær malignitet inden for de seneste 2 år, med undtagelse af basal- eller planocellulær hudcancer eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet, som har gennemgået potentielt helbredende behandling.
10. Har kendt aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. Har kendt alvorlig overfølsomhed over for undersøgelse af behandlingskomponenter.
12. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt. Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.
13. Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.
14. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 2 uger før dag 1 i cyklus 1.
15. Deltagere med kendt humant immundefektvirus (HIV) og/eller historie med hepatitis B- eller C-infektioner eller kendt for at være positive for hepatitis B-antigen (HBsAg)/hepatitis B-virus (HBV) DNA eller hepatitis C-antistof eller RNA. Aktiv hepatitis C er defineret ved et kendt positivt Hep C Ab-resultat og kendte kvantitative HCV RNA-resultater, der er større end de nedre grænser for detektion af assayet.
16. Signifikant kardiovaskulær svækkelse: anamnese med kongestiv hjerteinsufficiens større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ukontrolleret arteriel hypertension, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet; eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling (herunder oral antikoagulering).
17. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter operationen og toksiciteten og/eller komplikationerne, der kræver indgrebet, før studiebehandlingen påbegyndes.
18. Manglende evne til at tage oral medicin, eller malabsorptionssyndrom eller enhver anden ukontrolleret gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diarré eller opkastning), der kan forringe den orale biotilgængelighed af forsøgslægemidlerne.
19. Har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
20. Har en kendt psykiatrisk eller misbrugslidelse, der vil forstyrre deltagerens mulighed for at samarbejde med kravene i undersøgelsen, f.eks. historie med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni eller historie med selvmordsforsøg eller idéer, drabstanker (f.eks. risiko for at gøre skade på sig selv eller andre) eller patienter med aktive, alvorlige personlighedsforstyrrelser (defineret) i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM V]) er ikke kvalificerede. Bemærk: For patienter med psykotrope behandlinger, der er i gang ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres inden for de foregående seks uger før start af studielægemidlet.
21. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 5 måneder efter den sidste dosis Atezolizumab.
22. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer >/= 1 gang om måneden.
23. Leptomeningeal sygdom.
24. Rygmarvskompression, der ikke er endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnosticeret og behandlet, men uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i >/= 2 uger før dag 1 i cyklus 1.
25. Orale eller IV antibiotika inden for 2 uger før dag 1 i cyklus 1 for en aktiv infektion (profylaktisk antibiotikadosering, som vurderes at være essentiel af investigator er tilladt).
26. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
27. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.
28. Aktiv tuberkulose.
29. Patienten har modtaget tidligere behandling med en hvilken som helst proteinkinase B (PKB/AKT), pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-hæmmere eller phosphatidylinositol 3-kinase- (PI3K)-pathway-hæmmere (kun gældende for observation I og III).
30. Patienten har grad ≥2 neuropati, colitis, pneumonitis, forhøjet HbA1C og ukontrollerede endokrinopatier (f.eks. hypothyroidisme) fra tidligere behandling (gælder kun observation I og III).
31. Har klinisk manifest diabetes mellitus (DM) (behandlet og/eller med kliniske tegn), som ikke er velkontrolleret (kun relevant for observation I og III).
32. Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller andre coumarin-afledte antikoagulanter eller anti-Xa-midler til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH), fondaparinux eller nye orale antikoagulantia (NOAC'er) er tilladt.
33. Har diarré ≥2 CTCAE Grad 2 (gælder kun observation I og III).
34. Patienten behandles i øjeblikket med lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A4, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin forud for påbegyndelse af studielægemidlet (gælder kun observation I og III). UGT-induktorer eller -hæmmere såsom atazanavir, probenecid, valproinsyre, mefenaminsyre, quinidin (gælder kun observation II).
35. Patienten har en historie med manglende overholdelse af nogen medicinsk behandling eller manglende evne til at give samtykke.
36. Patient, der i øjeblikket modtager NSAID'er.
37. Patient, der i øjeblikket får angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere (ARB'er): Patienter på disse hypertensive midler ved start af undersøgelsen skal skiftes til andre hypertensive midler før dosering af undersøgelseslægemidlet.