Podwójne/potrójne kombinacje AN2025, AN0025 i atezolizumabu w zaawansowanych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody i dostarczyli podpisaną świadomą zgodę na badanie.
2. Chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.
5. Zdiagnozowano histologicznie zaawansowaną miejscowo i nieoperacyjną chorobę lub chorobę z przerzutami.
6. Otrzymali co najmniej jedną linię wcześniejszej terapii systemowej lub nie istnieje alternatywna terapia przedłużająca przeżycie.
7. Otrzymali nie więcej niż 4 wcześniejsze linie leczenia systemowego zaawansowanej choroby. Wcześniejsza terapia w trybie adjuwantowym lub neoadiuwantowym nie jest uważana za wcześniejszą linię leczenia systemowego.
8. Mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1, zgodnie z oceną lokalnego badacza ośrodka i/lub radiologa. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
9. Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana. Jeśli wcześniej leczono terapią anty-PD-1/PD-L1, wymagana jest próbka tkanki nowotworowej pobrana po ostatniej terapii anty-PD-1/PD-L1. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Nowo uzyskane biopsje są preferowane w stosunku do zarchiwizowanych tkanek.
10. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) większa niż 50% w badaniu echokardiograficznym lub skanowaniu z wieloma bramkami (MUGA).

11. Czynność narządów pacjenta jest pokazana w następujący sposób:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l.
    2. Hemoglobina ≥9 g/dl (co można osiągnąć przez transfuzję 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania).
    3. Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (co można osiągnąć przez transfuzję).
    4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5.
    5. Wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy (WNL) lub ≤ stopnia ciężkości 1 zgodnie z wersją 5.0 NCI-CTCAE, jeśli badacz uzna, że ​​klinicznie nieistotny. Kwalifikują się pacjenci przyjmujący jednocześnie bisfosfoniany lub denosumab w celu wyrównania poziomu wapnia. (dotyczy wyłącznie uwag I i III)
    6. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3,0 x górna granica normy (GGN) lub <5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.
    7. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ GGN lub ≤1,5 ​​x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią poniżej lub w granicach normy u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta. Zespół Gilberta definiuje się jako obecność epizodów hiperbilirubinemii niezwiązanej z prawidłowymi wynikami morfologii krwi (w tym prawidłową liczbą retikulocytów i rozmazem krwi), prawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby i brakiem innych procesów chorobowych przyczyniających się do rozpoznania.
    8. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub obliczony lub bezpośrednio zmierzony klirens kreatyniny (CrCL) >30 ml/min.
    9. HbA1c ≤8%. (Dotyczy wyłącznie uwag I i III)

12. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    1. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) co najmniej sześć tygodni przed badaniem przesiewowym. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uważa się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
    2. Kobieta w wieku rozrodczym, która zgadza się przestrzegać wskazówek antykoncepcyjnych w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.

    Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

    • Całkowita abstynencja: Gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).
    • Sterylizacja kobiet: Gdy badana pacjentka miała chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
    • Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). W przypadku badanych pacjentek, partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej pacjentki.

    • Używając kombinacji dowolnych dwóch z poniższych:

      • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) oraz
      • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.
      • Hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane, wszczepiane).
13. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.

Kryteria wyłączenia:

1. przerwano leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia 3. lub wyższego spowodowanego wcześniejszą anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Otrzymali wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.

   Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤ 1 lub powrócić do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią lub łysieniem stopnia ≤ 2. mogą się kwalifikować.

3. Otrzymali wcześniej radioterapię paliatywną w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Jednotygodniowe wypłukiwanie jest dozwolone w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w przypadku chorób niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).
4. Silny, niekontrolowany ból związany z guzem.
5. Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Nie należy podawać żywych szczepionek przeciwko COVID ani dawek przypominających podczas 1. cyklu ani w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

6. Obecnie biorą udział w badaniu badanego środka lub używali eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki poprzedniego badanego środka (patrz punkt 2 powyżej).

7. Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
8. Mają zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymują przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
9. Z wywiadem innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub piersi, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej.
10. Znane są czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badań przesiewowych), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. Mają znaną ciężką nadwrażliwość na badane składniki leczenia.
12. Mają aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona. Mają historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub mają obecne zapalenie płuc.
13. Mają historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub mają obecne zapalenie płuc.
14. Mieć aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.
15. Uczestnicy ze stwierdzonym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i/lub zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C w wywiadzie lub z dodatnim wynikiem badania DNA antygenu zapalenia wątroby typu B (HBsAg)/wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub przeciwciała lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C jest definiowane przez znany pozytywny wynik Hep C Ab i znane ilościowe wyniki HCV RNA przekraczające dolne granice wykrywalności testu.
16. Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku; lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (w tym doustnych leków przeciwzakrzepowych).
17. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po operacji oraz toksyczności i/lub powikłaniach wymagających interwencji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
18. Niezdolność do przyjmowania leków doustnych, zespół złego wchłaniania lub inny niekontrolowany stan żołądkowo-jelitowy (np. nudności, biegunka lub wymioty), który może zaburzać biodostępność badanych leków po podaniu doustnym.
19. Mieć historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
20. Mają znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałoby zdolność uczestnika do współpracy z wymogami badania, np. epizod dużej depresji w wywiadzie lub aktywny epizod dużej depresji, zaburzenie afektywne dwubiegunowe, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia lub próby lub myśli samobójcze w wywiadzie, myśli samobójcze (np. zgodnie z Diagnostycznym i Statystycznym Podręcznikiem Zaburzeń Psychicznych [DSM V]) nie kwalifikują się. Uwaga: W przypadku pacjentów z leczeniem psychotropowym na początku badania dawka i schemat nie powinny być modyfikowane w ciągu ostatnich sześciu tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
21. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.
22. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu >/= 1 raz w miesiącu.
23. Choroba leptomeningalna.
24. Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony, ale bez dowodów na to, że choroba była klinicznie stabilna przez >/= 2 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1.
25. Antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 w przypadku aktywnego zakażenia (dozwolone jest profilaktyczne dawkowanie antybiotyku, które badacz uzna za niezbędne).
26. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
27. Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
28. Aktywna gruźlica.
29. Pacjent otrzymał wcześniej leczenie dowolną kinazą białkową B (PKB/AKT), inhibitorami ssaczego celu rapamycyny (mTOR) lub inhibitorami szlaku kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K) (dotyczy tylko obserwacji I i III).
30. Pacjent ma neuropatię stopnia ≥2, zapalenie okrężnicy, zapalenie płuc, podwyższone stężenie HbA1C i niekontrolowane endokrynopatie (np. niedoczynność tarczycy) z poprzedniego leczenia (dotyczy tylko obserwacji I i III).
31. Mają klinicznie objawiającą się cukrzycę (DM) (leczoną i/lub z objawami klinicznymi), która nie jest dobrze kontrolowana (dotyczy tylko obserwacji I i III).
32. Pacjent obecnie otrzymuje warfarynę lub inny lek przeciwzakrzepowy będący pochodną kumaryny lub środek anty-Xa w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH), fondaparynuksem lub nowymi doustnymi antykoagulantami (NOAC).
33. Mieć biegunkę ≥2 stopnia 2 CTCAE (dotyczy tylko obserwacji I i III).
34. Pacjent jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A4, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (dotyczy tylko obserwacji I i III). Induktory lub inhibitory UGT, takie jak atazanawir, probenecyd, kwas walproinowy, kwas mefenamowy, chinidyna (dotyczy tylko Obserwacji II).
35. Pacjent ma historię nieprzestrzegania jakiegokolwiek reżimu medycznego lub niezdolności do wyrażenia zgody.
36. Pacjent, który obecnie otrzymuje NLPZ.
37. Pacjent, który obecnie otrzymuje inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i blokery receptora angiotensyny II (ARB): Pacjenci przyjmujący te leki z nadciśnieniem w momencie włączenia do badania powinni zostać przestawieni na inne leki z nadciśnieniem przed podaniem dawki badanego leku.