Двойные/тройные комбинации AN2025, AN0025 и атезолизумаба при запущенных солидных опухолях

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет на момент информированного согласия и предоставление подписанного информированного согласия на исследование.
2. Желание и возможность соблюдать все аспекты протокола.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
5. Диагностировано гистологически подтвержденное местно-распространенное и нерезектабельное или метастатическое заболевание.
6. Получили по крайней мере одну линию предшествующей системной терапии или не существует альтернативной терапии для продления жизни.
7. Получили не более 4 предшествующих линий системной терапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая адъювантная или неоадъювантная терапия не считается предшествующей системной терапией.
8. Наличие измеримого заболевания в соответствии с RECIST 1.1 по оценке местного исследователя и/или рентгенолога. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
9. Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного. Если ранее проводилась терапия против PD-1/PD-L1, требуется образец опухолевой ткани, полученный после самой последней терапии против PD-1/PD-L1. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей.
10. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 50 % по данным эхокардиографии или сканирования с множественной синхронизацией (MUGA).

11. У пациента есть органная функция, о чем свидетельствуют следующие признаки:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л.
    2. Гемоглобин ≥9 г/дл (что может быть достигнуто путем переливания крови за 2 недели до начала исследуемого лечения).
    3. Тромбоциты ≥100 x 109/л (можно получить при переливании крови).
    4. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5.
    5. Кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (WNL) или ≤ степени тяжести 1 в соответствии с версией 5.0 NCI-CTCAE, если исследователь расценил его как клинически незначимый. Пациенты, одновременно принимающие бисфосфонаты или деносумаб для коррекции кальция, имеют право на участие. (применимо только к наблюдениям I и III)
    6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) или <5,0 x ВГН, если присутствуют метастазы в печени.
    7. Общий билирубин сыворотки ≤ ВГН или ≤1,5 ​​x ВГН при наличии метастазов в печени; или общий билирубин ≤3,0 x ULN с прямым билирубином ниже или в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера. Синдром Жильбера определяется как наличие эпизодов неконъюгированной гипербилирубинемии с нормальными результатами анализа крови (включая нормальный уровень ретикулоцитов и мазок крови), нормальными результатами функциональных проб печени и отсутствием других сопутствующих болезненных процессов на момент постановки диагноза.
    8. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или расчетный или непосредственно измеренный клиренс креатинина (КК) >30 мл/мин.
    9. HbA1c ≤8%. (Применимо только к наблюдениям I и III)

12. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Не женщина детородного возраста Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не имеющими детородного потенциала, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) не менее чем за шесть недель до скрининга. В случае одной только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
    2. Женщина детородного возраста, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.

    Высокоэффективная контрацепция определяется как:

    • Полное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)
    • Женская стерилизация: когда пациентка-исследуемая женщина перенесла хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    • Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). Для пациентов женского пола партнер мужского пола, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

    • Используя комбинацию любых двух из следующих:

      • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) и
      • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
      • Гормональные методы контрацепции (например, пероральные, инъекционные, имплантированные).
13. Участник-мужчина должен дать согласие на использование средств контрацепции в период лечения и в течение не менее 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба.

Критерий исключения:

1. Были прекращены лечение из-за иммунозависимого НЯ 3-й или более высокой степени, связанного с предшествующими анти-PD-1 или анти-PD-L1, или с агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Получали предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.

   Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или вернуться к исходному уровню. Участники с нейропатией или алопецией ≤ 2 степени могут иметь право на участие.

3. Получили предыдущую паллиативную лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. В случае паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС), допускается 1-недельный вымывание.
4. Сильная, неконтролируемая боль, связанная с опухолью.
5. Получили живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. Неживые вакцины против COVID или бустеры не должны проводиться во время цикла 1 или в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.

6. В настоящее время участвуют в исследовании исследуемого агента или использовали исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

   Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло не менее 4 недель после последней дозы предыдущего исследуемого агента (см. номер 2 выше).

7. Перенесли аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
8. Имеют диагноз иммунодефицита или получают постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
9. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования в течение последних 2 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки или молочной железы, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
10. Наличие известных активных метастазов в ЦНС и/или карциноматозного менингита. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
11. Известна тяжелая гиперчувствительность к исследуемым компонентам лечения.
12. Наличие активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена. Иметь в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, или иметь текущий пневмонит.
13. Иметь в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, или иметь текущий пневмонит.
14. Иметь активную инфекцию, требующую системной терапии в течение 2 недель до 1-го дня цикла 1.
15. Участники с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и / или историей инфекций гепатита В или С, или известные как положительные на антиген гепатита В (HBsAg) / ДНК вируса гепатита В (ВГВ) или антитело или РНК гепатита С. Активный гепатит С определяется известным положительным результатом на антитела к гепатиту С и известными количественными результатами определения РНК ВГС, превышающими нижние пределы обнаружения анализа.
16. Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата; или сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (включая пероральные антикоагулянты).
17. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от операции и токсичности и/или осложнений, требующих вмешательства, до начала исследуемого лечения.
18. Неспособность принимать пероральные препараты, синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное расстройство (например, тошнота, диарея или рвота), которое может ухудшить пероральную биодоступность исследуемых препаратов.
19. иметь в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать; по мнению лечащего следователя.
20. Иметь известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать участнику сотрудничать с требованиями исследования, например. Большой депрессивный эпизод в анамнезе или активный, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения или суицидальные попытки или мысли в анамнезе, мысли об убийстве (например, риск причинения вреда себе или другим) или пациенты с активными тяжелыми расстройствами личности (определенные согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам [DSM V]) не подходят. Примечание. Для пациентов, получающих психотропное лечение на исходном уровне, дозу и график не следует изменять в течение предшествующих шести недель до начала приема исследуемого препарата.
21. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и через 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
22. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур >/= 1 раза в месяц.
23. Лептоменингиальная болезнь.
24. Сдавление спинного мозга, окончательно не вылеченное хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией, или ранее диагностированное и пролеченное, но без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение >/= 2 недель до 1-го дня цикла 1.
25. Пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до 1-го дня цикла 1 при активной инфекции (разрешается профилактическое введение антибиотиков, которое исследователь считает необходимым).
26. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
27. Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаб.
28. Активный туберкулез.
29. Пациент ранее получал лечение любой протеинкиназой B (PKB/AKT), ингибиторами мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) или ингибиторами пути фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K) (применимо только к наблюдениям I и III).
30. У пациента имеется невропатия ≥2 степени, колит, пневмонит, повышенный уровень HbA1C и неконтролируемые эндокринопатии (например, гипотиреоз) в результате предшествующего лечения (применимо только к наблюдениям I и III).
31. Наличие клинически выраженного сахарного диабета (СД) (леченного и/или с клиническими признаками), плохо контролируемого (применимо только к Наблюдениям I и III).
32. В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина или анти-Ха агенты для лечения, профилактики или иным образом. Разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ), фондапаринуксом или новыми пероральными антикоагулянтами (НОАК).
33. Наличие диареи ≥2 CTCAE Grade 2 (применимо только к наблюдениям I и III).
34. Пациент в настоящее время лечится препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, и лечение нельзя прекращать или переключать на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата (применимо только к Наблюдениям I и III). Индукторы или ингибиторы УГТ, такие как атазанавир, пробенецид, вальпроевая кислота, мефенамовая кислота, хинидин (применимо только к наблюдению II).
35. Пациент имеет историю несоблюдения какого-либо медицинского режима или неспособности дать согласие.
36. Пациент, который в настоящее время получает НПВП.
37. Пациент, который в настоящее время получает ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА): пациенты, получающие эти гипертензивные препараты при включении в исследование, должны быть переведены на другие гипертензивные препараты до дозирования исследуемого препарата.