Combinazioni doppie/triple di AN2025, AN0025 e Atezolizumab nei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni al momento del consenso informato e aver fornito il consenso informato firmato per lo studio.
2. Disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.
3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Aspettativa di vita ≥3 mesi.
5. Diagnosi di malattia localmente avanzata e non resecabile confermata istologicamente o metastatica.
6. Avere ricevuto almeno una linea di terapia sistemica precedente o non esiste alcuna terapia alternativa per prolungare la sopravvivenza.
7. - Non aver ricevuto più di 4 linee precedenti di terapia sistemica per malattia avanzata. Una precedente terapia in ambito adiuvante o neoadiuvante non è considerata una linea di terapia sistemica precedente.
8. Avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 come valutato dal ricercatore del sito locale e/o dal radiologo. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
9. Hanno fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. Se precedentemente trattato con terapia anti-PD-1/PD-L1, è necessario un campione di tessuto tumorale ottenuto dopo la più recente terapia anti-PD-1/PD-L1. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato.
10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore al 50% all'ecocardiografia o alla scansione MUGA (Multiple Gate Acquisition).

11. Il paziente ha una funzione d'organo come mostrato da quanto segue:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L.
    2. Emoglobina ≥9 g/dL (che può essere raggiunta mediante trasfusione 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio).
    3. Piastrine ≥100 x 109/L (che possono essere raggiunte mediante trasfusione).
    4. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5.
    5. Calcio (corretto per l'albumina sierica) entro i limiti normali (WNL) o gravità ≤ grado 1 secondo NCI-CTCAE versione 5.0 se giudicato clinicamente non significativo dallo sperimentatore. Sono ammissibili i pazienti che assumono in concomitanza bifosfonati o denosumab per la correzione del calcio. (applicabile solo alle osservazioni I e III)
    6. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 x limite superiore della norma (ULN) o <5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche.
    7. Bilirubina sierica totale ≤ ULN o ≤1,5 ​​x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤3,0 x ULN con bilirubina diretta al di sotto o entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata. La sindrome di Gilbert è definita come la presenza di episodi di iperbilirubinemia non coniugata con risultati normali dell'emocromo cellulare (inclusi conta dei reticolociti normale e striscio di sangue), risultati normali dei test di funzionalità epatica e assenza di altri processi patologici contribuenti al momento della diagnosi.
    8. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina calcolata o misurata direttamente (CrCL) >30 ml/min.
    9. HbA1c ≤8%. (Applicabile solo alle osservazioni I e III)

12. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    1. Donna non potenzialmente fertile Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno avuto ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) almeno sei settimane prima dello screening. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, è considerata non potenzialmente fertile.
    2. Donna in età fertile che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di Atezolizumab.

    La contraccezione altamente efficace è definita come:

    • Astinenza totale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
    • Sterilizzazione femminile: quando la paziente femminile dello studio è stata sottoposta a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
    • Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per le pazienti dello studio di sesso femminile, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.

    • Utilizzando una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi:

      • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) e
      • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.
      • Metodi di contraccezione ormonale (ad es. orale, iniettato, impiantato).
13. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di Atezolizumab.

Criteri di esclusione:

1. Il trattamento è stato interrotto a causa di un evento avverso immuno-correlato (irAE) di Grado 3 o superiore da un precedente anti-PD-1 o anti-PD-L1, o con un agente diretto a un altro recettore delle cellule T stimolatore o co-inibitore (p. es., CTLA-4, BUE 40, CD137).

2. - Avere ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve.

   Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o essere tornati al basale. I partecipanti con neuropatia o alopecia di grado ≤ 2 possono essere idonei.

3. - Aver ricevuto una precedente radioterapia palliativa entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC).
4. Dolore correlato al tumore grave e incontrollato.
5. - Avere ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. Le vaccinazioni o i richiami COVID non vivi non devono avvenire durante il Ciclo 1 o entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

6. Partecipano attualmente a uno studio su un agente sperimentale o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

   Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse almeno 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale (vedere il numero 2 sopra).

7. Hanno subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
8. Avere una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
9. Con una storia di un altro tumore maligno primario negli ultimi 2 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose o del carcinoma in situ della cervice o della mammella che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
10. Avere metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
11. Hanno conosciuto una grave ipersensibilità allo studio dei componenti del trattamento.
12. Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita. Avere una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o avere una polmonite in corso.
13. Avere una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o avere una polmonite in corso.
14. Avere un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica entro 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1.
15. - Partecipanti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto e/o storia di infezioni da epatite B o C, o noto per essere positivo per l'antigene dell'epatite B (HBsAg)/virus dell'epatite B (HBV) DNA o anticorpo o RNA dell'epatite C. L'epatite C attiva è definita da un risultato positivo noto per Hep C Ab e da risultati quantitativi noti di HCV RNA superiori ai limiti inferiori di rilevamento del test.
16. Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), ipertensione arteriosa incontrollata, angina instabile, infarto miocardico o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio; o aritmia cardiaca che richiede un trattamento medico (inclusa la terapia anticoagulante orale).
17. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dall'intervento chirurgico e dalla tossicità e/o dalle complicanze che richiedono l'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
18. Incapacità di assumere farmaci per via orale, o sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad esempio nausea, diarrea o vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità orale dei farmaci sperimentali.
19. Avere una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
20. Avere un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio, ad es. storia di o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare, disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, o storia di tentativo o ideazione suicidaria, ideazione omicida (per es. secondo il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali [DSM V]) non sono ammissibili. Nota: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e il programma non devono essere modificati nelle sei settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio.
21. - È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di Atezolizumab.
22. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti >/= 1 volta al mese.
23. Malattia leptomeningea.
24. Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con intervento chirurgico e/o radioterapia, o precedentemente diagnosticata e trattata ma senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per >/=2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
25. Antibiotici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1 per un'infezione attiva (è consentito il dosaggio antibiotico profilattico ritenuto essenziale dallo sperimentatore).
26. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
27. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
28. Tubercolosi attiva.
29. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con qualsiasi proteina chinasi B (PKB/AKT), inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) o inibitori della via della fosfatidilinositolo 3 chinasi (PI3K) (applicabile solo alle Osservazioni I e III).
30. Il paziente presenta neuropatia di grado ≥2, colite, polmonite, HbA1C elevata ed endocrinopatie non controllate (ad es. ipotiroidismo) da trattamento precedente (applicabile solo alle Osservazioni I e III).
31. Avere diabete mellito (DM) clinicamente manifesto (trattato e/o con segni clinici) che non è ben controllato (applicabile solo alle Osservazioni I e III).
32. Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti cumarinici o agenti anti-Xa, per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH), fondaparinux o nuovi anticoagulanti orali (NOAC).
33. Avere diarrea ≥2 Grado 2 CTCAE (applicabile solo alle Osservazioni I e III).
34. Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A4 e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio (applicabile solo alle Osservazioni I e III). Induttori o inibitori di UGT come atazanavir, probenecid, acido valproico, acido mefenamico, chinidina (applicabile solo all'Osservazione II).
35. Il paziente ha una storia di non conformità a qualsiasi regime medico o incapacità di concedere il consenso.
36. Paziente che sta attualmente ricevendo FANS.
37. Pazienti che stanno attualmente ricevendo inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ARB): i pazienti su questi ipertesi all'ingresso nello studio devono essere passati ad altri ipertesi prima della somministrazione del farmaco in studio.