Az AN2025, AN0025 és atezolizumab kettős/hármas kombinációi fejlett szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

1. 18 év feletti a tájékozott beleegyezés időpontjában, és aláírt beleegyező nyilatkozatot adtak a vizsgálathoz.
2. Hajlandó és képes megfelelni a protokoll minden szempontjának.
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
4. Várható élettartam ≥3 hónap.
5. Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott és nem reszekálható vagy áttétes betegséggel diagnosztizálták.
6. Korábban legalább egy sor szisztémás terápiát kaptak, vagy nem létezik alternatív terápia a túlélés meghosszabbítására.
7. Legfeljebb 4 korábbi szisztémás terápiában részesültek előrehaladott betegség miatt. A korábbi adjuváns vagy neoadjuváns kezelés nem tekinthető a szisztémás terápia korábbi vonalának.
8. Mérhető betegséggel kell rendelkeznie a RECIST 1.1 szerint, amelyet a helyi helyszíni vizsgáló és/vagy radiológus értékelt. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
9. Archív tumorszövetmintát vagy újonnan nyert mag- vagy excisiós biopsziát nyújtottak be korábban nem besugárzott tumorsérülésről. Ha korábban anti-PD-1/PD-L1 terápiával kezelték, akkor a legutóbbi anti-PD-1/PD-L1 terápia után vett tumorszövet-minta szükséges. A formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkokat előnyben részesítik a tárgylemezekkel szemben. Az újonnan kapott biopsziákat előnyben részesítik az archivált szövetekkel szemben.
10. 50%-nál nagyobb bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) echokardiográfiás vagy többszörös kapuzott felvétel (MUGA) vizsgálat során.

11. A beteg szervi funkciói vannak, amint azt a következők mutatják:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobin ≥9 g/dl (amely transzfúzióval érhető el 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt).
    3. Thrombocytaszám ≥100 x 109/L (ami transzfúzióval érhető el).
    4. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5.
    5. A kalcium (szérumalbuminra korrigálva) normál határokon belül (WNL) vagy ≤ 1-es súlyossági fokozat az NCI-CTCAE 5.0 verziója szerint, ha a vizsgáló klinikailag nem szignifikánsnak ítéli. A kalcium-korrekció céljából egyidejűleg biszfoszfonátokat vagy denosumabot szedő betegek jogosultak. (csak az I. és III. észrevételre vonatkozik)
    6. Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤3,0-szerese a normálérték felső határának (ULN) vagy <5,0-szerese a normálérték felső határának, ha májmetasztázisok vannak jelen.
    7. A szérum összbilirubin értéke ≤ ULN vagy ≤ 1,5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen; vagy teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN, direkt bilirubinszinttel a normál tartomány alatt vagy azon belül jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél. A Gilbert-szindróma meghatározása szerint a nem konjugált hiperbilirubinémia epizódjai a sejtek vérképéből (beleértve a normál retikulocitaszámot és a vérkenetet is), a normál májfunkciós teszteredményekből, valamint a diagnózis időpontjában egyéb hozzájáruló betegségi folyamatok hiányából adódnak normális eredményekkel.
    8. Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy számított vagy közvetlenül mért kreatinin clearance (CrCL) >30 ml/perc.
    9. HbA1c ≤8%. (Csak az I. és III. észrevételre vonatkozik)

12. Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

    1. Nem fogamzóképes nő A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképes korúnak, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoea volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkoruknak megfelelő, vazomotoros tünetek az anamnézisben) vagy volt sebészeti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerektómiával vagy anélkül) legalább hat héttel a szűrés előtt. Egyedül a peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát az utólagos hormonszint felmérés igazolta.
    2. Fogamzóképes korú nő, aki vállalja, hogy a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást követi a kezelési időszak alatt és az utolsó Atezolizumab adag bevétele után legalább 5 hónapig.

    A rendkívül hatékony fogamzásgátlás meghatározása:

    • Teljes absztinencia: Ha ez összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)
    • Női sterilizáció: Ha a vizsgálati női betegnél műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése volt legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő szaporodási állapotát utólagos hormonszint felmérés igazolta.
    • Férfi partner sterilizálása (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vasectomia utáni dokumentálásával). A vizsgálatban részt vevő nők esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie.

    • Az alábbiak közül bármelyik kettő kombinációjának használata:

      • Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, ill
      • A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp.
      • Hormonális fogamzásgátló módszerek (például orális, injekciós, beültetett).
13. Egy férfi résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy fogamzásgátlást alkalmaz a kezelés ideje alatt, és legalább 5 hónapig az utolsó Atezolizumab adag bevétele után.

Kizárási kritériumok:

1. A kezelést abbahagyták egy korábbi anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 3. vagy magasabb fokozatú immunrendszeri AE (irAE) miatt, vagy olyan szerrel, amelyet egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt receptorra irányítottak (pl. CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Korábban kaptak szisztémás rákellenes kezelést, beleértve a vizsgálati szereket is, 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb.

   Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes mellékhatásból ≤ 1. fokozatig, vagy vissza kell állniuk a kiindulási állapothoz. A ≤ 2. fokozatú neuropátiában vagy alopeciában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek.

3. palliatív sugárkezelésben részesültek a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén (≤ 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
4. Súlyos, kontrollálatlan daganathoz kapcsolódó fájdalom.
5. Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek. Nem élő COVID oltás vagy emlékeztető oltás nem történhet az 1. ciklus alatt vagy a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 30 napon belül.

6. Jelenleg egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban vesznek részt, vagy használtak vizsgálati eszközt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.

   Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után legalább 4 hét eltelt (lásd a fenti 2. pontot).

7. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
8. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül.
9. Ha a kórelőzményében más primer rosszindulatú daganat szerepel az elmúlt 2 évben, kivéve a bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, vagy a méhnyak vagy emlő in situ karcinómáját, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át.
10. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatják a progressziót ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyezzük, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és szteroid kezelést nem igényelnek. legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
11. Súlyos túlérzékenységük van a vizsgálati kezelés összetevőivel szemben.
12. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett. Ha a kórelőzményében szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg van tüdőgyulladása.
13. Ha a kórelőzményében szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg van tüdőgyulladása.
14. Szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzése van az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül.
15. Azok a résztvevők, akikben ismert humán immunhiány vírus (HIV) és/vagy kórtörténetében hepatitis B vagy C fertőzés szerepel, vagy akikről ismert, hogy pozitívak a hepatitis B antigénre (HBsAg)/hepatitis B vírus (HBV) DNS-re vagy hepatitis C antitestre vagy RNS-re. Az aktív hepatitis C-t az ismert pozitív Hep C Ab eredmény és az ismert kvantitatív HCV RNS eredmények határozzák meg, amelyek nagyobbak, mint a vizsgálat alsó kimutatási határa.
16. Jelentős szív- és érrendszeri károsodás: a New York Heart Association (NYHA) II. osztályánál nagyobb pangásos szívelégtelenség anamnézisében, kontrollálatlan artériás magas vérnyomás, instabil angina, szívinfarktus vagy stroke a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül; vagy orvosi kezelést igénylő szívritmuszavar (beleértve az orális antikoagulánst is).
17. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül. Megjegyzés: Ha a résztvevő nagy műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a műtétből és a beavatkozást igénylő toxicitásból és/vagy szövődményekből.
18. Képtelenség szájon át szedni gyógyszert, felszívódási zavar szindróma vagy bármilyen más kontrollálatlan gyomor-bélrendszeri állapot (pl. hányinger, hasmenés vagy hányás), amely ronthatja a vizsgált gyógyszerek orális biohasznosulását.
19. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja a résztvevő legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
20. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavara van, amely akadályozná a résztvevő azon képességét, hogy együttműködjön a vizsgálat követelményeivel, pl. a kórelőzményben vagy aktív súlyos depressziós epizódban, bipoláris zavarban, rögeszmés-kényszeres zavarban, skizofréniában vagy öngyilkossági kísérletben vagy öngyilkossági gondolatokban, gyilkossági gondolatokban (pl. önmagában vagy másokban való károkozás kockázata), vagy aktív, súlyos személyiségzavarban szenvedő betegek (meghatározva) a Mentális zavarok Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyve [DSM V]) szerint nem jogosultak. Megjegyzés: A kiinduláskor folyamatban lévő pszichotróp kezelésben részesülő betegeknél az adagot és az adagolási rendet nem szabad módosítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti hat héten belül.
21. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve az utolsó Atezolizumab adag beadását követő 5 hónapig.
22. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő drenázsi eljárást igényel >/= havonta 1 alkalommal.
23. Leptomeningealis betegség.
24. A gerincvelő kompressziója, amelyet nem kezeltek véglegesen műtéttel és/vagy sugárkezeléssel, vagy korábban diagnosztizáltak és kezeltek, de nem bizonyított, hogy a betegség klinikailag stabil volt az 1. ciklus 1. napja előtt >/= 2 hétig.
25. Orális vagy intravénás antibiotikumok az 1. ciklus 1. napja előtt 2 héten belül aktív fertőzés esetén (a vizsgáló által elengedhetetlennek ítélt profilaktikus antibiotikum adagolás megengedett).
26. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
27. Ismert túlérzékenység vagy allergia kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelt biogyógyszerekkel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben.
28. Aktív tuberkulózis.
29. A páciens korábban kapott bármilyen protein-kináz B-vel (PKB/AKT), rapamicin (mTOR) inhibitorok emlős célpontjával vagy foszfatidil-inozitol 3 kináz (PI3K) útvonal-gátlókkal (csak az I. és III. megfigyelésre vonatkozik).
30. A betegnek ≥2-es fokozatú neuropátiája, vastagbélgyulladása, tüdőgyulladása, emelkedett HbA1C-értéke és kontrollálatlan endokrinpátiája (pl. hypothyreosis) van a korábbi kezelés során (csak az I. és III. megfigyelésre vonatkozik).
31. Klinikailag manifesztálódó diabetes mellitusa (DM) van (kezelt és/vagy klinikai tünetekkel), amely nem megfelelően kontrollált (csak az I. és III. megfigyelésre vonatkozik).
32. A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót vagy Xa-ellenes szert kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH), fondaparinuxszal vagy új orális antikoagulánsokkal (NOAC) végzett terápia megengedett.
33. Hasmenése ≥2 CTCAE 2. fokozat (csak az I. és III. megfigyelésre vonatkozik).
34. A beteget jelenleg olyan gyógyszerekkel kezelik, amelyekről ismert, hogy a CYP3A4 izoenzim mérsékelten és erősen gátlói vagy induktorai, és a kezelést nem lehet megszakítani vagy átállítani egy másik gyógyszerre a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt (csak az I. és III. megfigyelésre vonatkozik). UGT-induktorok vagy -gátlók, például atazanavir, probenecid, valproinsav, mefenaminsav, kinidin (csak a II. megfigyelésre vonatkozik).
35. A páciens anamnézisében nem tartotta be az orvosi kezelési rendet, vagy képtelen volt beleegyezését megadni.
36. Olyan beteg, aki jelenleg NSAID-t kap.
37. Azok a betegek, akik jelenleg angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlókat és angiotenzin II receptor blokkolókat (ARB) kapnak: A vizsgálatba való belépéskor ilyen magas vérnyomásban szenvedő betegeket a vizsgálati gyógyszer adagolása előtt át kell állítani más hipertóniás betegekre.