Combinações Duplas/Triplas de AN2025, AN0025 e Atezolizumabe em Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos no momento do consentimento informado e ter fornecido o consentimento informado assinado para o estudo.
2. Disposto e capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo.
3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Expectativa de vida ≥3 meses.
5. Diagnosticado com confirmação histológica localmente avançada e não ressecável, ou doença metastática.
6. Recebeu pelo menos uma linha de terapia sistêmica anterior ou não existe nenhuma terapia alternativa para prolongar a sobrevida.
7. Não receberam mais de 4 linhas anteriores de terapia sistêmica para doença avançada. A terapia prévia em um cenário adjuvante ou neoadjuvante não é considerada uma linha prévia de terapia sistêmica.
8. Ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1, conforme avaliado pelo investigador local e/ou radiologista. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
9. Forneceu amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia excisional ou central recém-obtida de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente. Se tratado anteriormente com terapia anti-PD-1/PD-L1, é necessária uma amostra de tecido tumoral obtida após a terapia anti-PD-1/PD-L1 mais recente. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado.
10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) maior que 50% na ecocardiografia ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).

11. O paciente tem função de órgão conforme mostrado a seguir:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobina ≥9 g/dL (que pode ser alcançada por transfusão 2 semanas antes do início do tratamento do estudo).
    3. Plaquetas ≥100 x 109/L (que podem ser alcançadas por transfusão).
    4. Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5.
    5. Cálcio (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais (WNL) ou gravidade ≤ grau 1 de acordo com NCI-CTCAE versão 5.0 se julgado clinicamente não significativo pelo investigador. Os pacientes que tomam bisfosfonatos ou denosumabe concomitantemente para correção de cálcio são elegíveis. (aplicável apenas às Observações I e III)
    6. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 x limite superior do normal (LSN) ou <5,0 x LSN se houver metástases hepáticas.
    7. Bilirrubina sérica total ≤ LSN ou ≤1,5 ​​x LSN se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN com bilirrubina direta abaixo ou dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada. A síndrome de Gilbert é definida como a presença de episódios de hiperbilirrubinemia não conjugada com resultados normais de contagem de células sanguíneas (incluindo contagem normal de reticulócitos e esfregaço sanguíneo), resultados normais de testes de função hepática e ausência de outros processos patológicos contribuintes no momento do diagnóstico.
    8. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina calculada ou medida diretamente (CrCL) >30 mL/min.
    9. HbA1c ≤8%. (Aplicável apenas às Observações I e III)

12. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) pelo menos seis semanas antes da triagem. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal, ela é considerada sem potencial para engravidar.
    2. Mulher com potencial para engravidar que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose de Atezolizumabe.

    A contracepção altamente eficaz é definida como:

    • Abstinência total: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
    • Esterilização feminina: Quando a paciente do estudo do sexo feminino foi submetida a ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
    • Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). Para pacientes do sexo feminino do estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente.

    • Usando uma combinação de quaisquer dois dos seguintes:

      • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) e
      • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.
      • Métodos de contracepção hormonal (por exemplo, oral, injetado, implantado).
13. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar métodos contraceptivos durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose de Atezolizumabe.

Critério de exclusão:

1. Foram descontinuados o tratamento devido a um EA relacionado ao sistema imunológico de Grau 3 ou superior (irAE) de anti-PD-1 ou anti-PD-L1 anterior, ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Ter recebido terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação em 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor.

   Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou retornado à linha de base. Os participantes com neuropatia ou alopecia ≤ Grau 2 podem ser elegíveis.

3. Ter recebido radioterapia paliativa anterior dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).
4. Dor intensa e descontrolada relacionada ao tumor.
5. Ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. Vacinações ou reforços COVID não vivos não devem ocorrer durante o Ciclo 1 ou dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.

6. Estão atualmente participando de um estudo de um agente experimental ou usaram um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado pelo menos 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior (ver Número 2 acima).

7. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
8. Ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
9. Com história de outra malignidade primária nos últimos 2 anos, com exceção de câncer de pele basocelular ou escamoso, ou carcinoma in situ do colo do útero ou mama que tenha sido submetido a terapia potencialmente curativa.
10. Têm metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
11. Têm hipersensibilidade grave conhecida aos componentes do tratamento de estudo.
12. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
13. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que exigiu esteróides ou tem pneumonia atual.
14. Tiver uma infecção ativa que requeira terapia sistêmica dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.
15. Participantes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido e/ou histórico de infecções por Hepatite B ou C, ou positivo para antígeno de Hepatite B (HBsAg)/ DNA do vírus da Hepatite B (HBV) ou Anticorpo ou RNA de Hepatite C. A hepatite C ativa é definida por um resultado positivo conhecido de Hep C Ab e resultados quantitativos conhecidos de HCV RNA superiores aos limites inferiores de detecção do ensaio.
16. Comprometimento cardiovascular significativo: história de insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da New York Heart Association (NYHA), hipertensão arterial não controlada, angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo; ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico (incluindo anticoagulação oral).
17. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da cirurgia e da toxicidade e/ou complicações que requerem a intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
18. Incapacidade de tomar medicação oral ou síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada (por exemplo, náusea, diarreia ou vômito) que possa prejudicar a biodisponibilidade oral dos medicamentos em investigação.
19. Ter um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
20. Ter um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interfira na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo, por exemplo, história ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar, transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia ou história de tentativa ou ideação suicida, ideação homicida (por exemplo, risco de causar danos a si mesmo ou a outros) ou pacientes com transtornos de personalidade graves ativos (definidos de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais [DSM V]) não são elegíveis. Nota: Para pacientes com tratamentos psicotrópicos em andamento no início do estudo, a dose e o cronograma não devem ser modificados nas seis semanas anteriores ao início do medicamento em estudo.
21. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 5 meses após a última dose de Atezolizumabe.
22. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes >/= 1 vez por mês.
23. Doença leptomeníngea.
24. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação, ou previamente diagnosticada e tratada, mas sem evidência de que a doença tenha estado clinicamente estável por >/= 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.
25. Antibióticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1 para uma infecção ativa (dosagem profilática de antibióticos considerada essencial pelo investigador é permitida).
26. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
27. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.
28. Tuberculose ativa.
29. O paciente recebeu tratamento anterior com qualquer proteína quinase B (PKB/AKT), inibidores do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) ou inibidores da via fosfatidilinositol 3 quinase (PI3K) (aplicável apenas às Observações I e III).
30. O paciente tem neuropatia de grau ≥2, colite, pneumonite, HbA1C elevada e endocrinopatias descontroladas (por exemplo, hipotireoidismo) de tratamento anterior (aplicável apenas às Observações I e III).
31. Ter diabetes mellitus (DM) clinicamente manifesto (tratado e/ou com sinais clínicos) mal controlado (aplicável apenas às Observações I e III).
32. O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina, ou agentes anti-Xa, para tratamento, profilaxia ou de outra forma. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), fondaparinux ou novos anticoagulantes orais (NOACs) é permitida.
33. Ter diarreia ≥2 CTCAE Grau 2 (aplicável apenas às Observações I e III).
34. O paciente está atualmente sendo tratado com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A4, e o tratamento não pode ser interrompido ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo (aplicável apenas às Observações I e III). Indutores ou inibidores de UGT como atazanavir, probenecida, ácido valpróico, ácido mefenâmico, quinidina (aplicável apenas à Observação II).
35. O paciente tem um histórico de não adesão a qualquer regime médico ou incapacidade de conceder consentimento.
36. Paciente que está atualmente recebendo AINEs.
37. Paciente que está atualmente recebendo inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) e bloqueadores dos receptores da angiotensina II (ARBs): Os pacientes com esses hipertensos na entrada do estudo devem ser trocados por outros hipertensos antes da dosagem do medicamento do estudo.