Dubbele/driedubbele combinaties van AN2025, AN0025 en atezolizumab in gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming en hebben ondertekende geïnformeerde toestemming voor het onderzoek verstrekt.
2. Bereid en in staat om alle aspecten van het protocol na te leven.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1.
4. Levensverwachting ≥3 maanden.
5. Gediagnosticeerd met histologisch bevestigde lokaal gevorderde en niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte.
6. Ten minste één regel eerdere systemische therapie hebben gekregen of er bestaat geen alternatieve therapie om de overleving te verlengen.
7. Niet meer dan 4 eerdere systemische therapielijnen hebben gekregen voor gevorderde ziekte. Voorafgaande therapie in een adjuvante of neoadjuvante setting wordt niet beschouwd als een eerdere lijn van systemische therapie.
8. Een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door de plaatselijke onderzoeker en/of radioloog. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
9. Een gearchiveerd tumorweefselmonster of een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een niet eerder bestraalde tumorlaesie hebben verstrekt. Indien eerder behandeld met anti-PD-1/PD-L1-therapie, is een tumorweefselmonster vereist dat is verkregen na de meest recente anti-PD-1/PD-L1-therapie. In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel.
10. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) groter dan 50% bij echocardiografie of multiple gated acquisitie (MUGA) scan.

11. Patiënt heeft een orgaanfunctie, zoals blijkt uit het volgende:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobine ≥9 g/dl (dit kan worden bereikt door transfusie 2 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling).
    3. Bloedplaatjes ≥100 x 109/L (die kunnen worden bereikt door transfusie).
    4. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5.
    5. Calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen (WNL) of ≤ graad 1 ernst volgens NCI-CTCAE versie 5.0 indien door de onderzoeker als klinisch niet significant beoordeeld. Patiënten die gelijktijdig bisfosfonaten of denosumab gebruiken voor calciumcorrectie komen in aanmerking. (enkel van toepassing op waarnemingen I en III)
    6. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3,0 x bovengrens van normaal (ULN) of <5,0 x ULN als er levermetastasen aanwezig zijn.
    7. Totaal serumbilirubine ≤ ULN of ≤1,5 ​​x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine ≤3,0 x ULN met direct bilirubine onder of binnen het normale bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert. Het syndroom van Gilbert wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van episoden van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie met normale resultaten van het bloedbeeld van de cellen (inclusief normaal aantal reticulocyten en bloeduitstrijkjes), normale leverfunctietestresultaten en afwezigheid van andere bijdragende ziekteprocessen op het moment van diagnose.
    8. Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of berekende of direct gemeten creatinineklaring (CrCL) >30 ml/min.
    9. HbA1c ≤8%. (Alleen van toepassing op waarnemingen I en III)

12. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    1. Geen vrouw die zwanger kan worden Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet als vruchtbaar als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een gepast klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als ze chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) ten minste zes weken voorafgaand aan de screening. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
    2. Vrouw in de vruchtbare leeftijd die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis Atezolizumab.

    Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

    • Totale onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
    • Vrouwelijke sterilisatie: wanneer de vrouwelijke studiepatiënt een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan ten minste zes weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
    • Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). Voor vrouwelijke studiepatiënten moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt.

    • Gebruik een combinatie van twee van de volgende:

      • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), en
      • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.
      • Hormonale anticonceptiemethoden (bijv. oraal, geïnjecteerd, geïmplanteerd).
13. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis Atezolizumab.

Uitsluitingscriteria:

1. Zijn gestopt met de behandeling vanwege een graad 3 of hoger immuungerelateerde AE ​​(irAE) van eerdere anti-PD-1 of anti-PD-L1, of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137).

2. Eerder systemische antikankertherapie hebben gekregen inclusief onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is.

   Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ Graad 1 of zijn teruggekeerd naar de basislijn. Deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie of alopecia komen mogelijk in aanmerking.

3. Eerdere palliatieve radiotherapie hebben gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤ 2 weken radiotherapie) bij een ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS).
4. Ernstige, ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn.
5. Een levend vaccin hebben gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. Niet-levende COVID-vaccinaties of boosters mogen niet plaatsvinden tijdens cyclus 1 of binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

6. Momenteel deelnemen aan een studie van een onderzoeksmiddel of een onderzoeksapparaat hebben gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   Opmerking: deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het ten minste 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken (zie nummer 2 hierboven).

7. Een allogene weefsel-/vaste-orgaantransplantatie hebben gehad.
8. U heeft een diagnose van immunodeficiëntie of u krijgt chronische systemische steroïdetherapie (bij een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit in de afgelopen 2 jaar, met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom, of carcinoma in situ van de baarmoederhals of borst dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
10. Actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis hebben gekend. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
11. Ernstige overgevoeligheid hebben gekend voor het bestuderen van behandelingscomponenten.
12. Een actieve auto-immuunziekte hebben waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan. Een voorgeschiedenis hebben van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of een huidige pneumonitis hebben.
13. Een voorgeschiedenis hebben van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of een huidige pneumonitis hebben.
14. Een actieve infectie hebben die systemische therapie vereist binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
15. Deelnemers met bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en/of een voorgeschiedenis van hepatitis B- of C-infecties, of waarvan bekend is dat ze positief zijn voor Hepatitis B-antigeen (HBsAg)/Hepatitis B-virus (HBV) DNA of Hepatitis C-antilichaam of RNA. Actieve hepatitis C wordt gedefinieerd door een bekend positief Hep C Ab-resultaat en bekende kwantitatieve HCV-RNA-resultaten die hoger zijn dan de onderste detectielimieten van de assay.
16. Significante cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) Klasse II, ongecontroleerde arteriële hypertensie, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen (inclusief orale anticoagulantia).
17. Grote operatie binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de operatie en de toxiciteit en/of complicaties die de interventie vereisen voordat met de studiebehandeling wordt begonnen.
18. Onvermogen om orale medicatie in te nemen, of malabsorptiesyndroom of enige andere ongecontroleerde gastro-intestinale aandoening (bijv. Misselijkheid, diarree of braken) die de orale biologische beschikbaarheid van de onderzoeksgeneesmiddelen zou kunnen aantasten.
19. Een geschiedenis of actueel bewijs hebben van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
20. Een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis hebben die het vermogen van de deelnemer om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren, b.v. voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis, obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, of voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, moordgedachten (bijv. volgens Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM V]) komen niet in aanmerking. NB: Voor patiënten met psychotrope behandelingen die bij baseline lopen, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd binnen de zes weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 5 maanden na de laatste dosis Atezolizumab.
22. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor terugkerende drainageprocedures >/=1 keer per maand nodig zijn.
23. Leptomeningeale ziekte.
24. Compressie van het ruggenmerg niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling, of eerder gediagnosticeerd en behandeld maar zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel was gedurende >/=2 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
25. Orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 voor een actieve infectie (profylactische antibioticadosering die door de onderzoeker als essentieel wordt beschouwd, is toegestaan).
26. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
27. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab.
28. Actieve tuberculose.
29. Patiënt is eerder behandeld met proteïnekinase B (PKB/AKT), zoogdierdoelwit van rapamycineremmers (mTOR-remmers), of fosfatidylinositol-3-kinaseremmers (PI3K-routeremmers) (alleen van toepassing op observaties I en III).
30. Patiënt heeft graad ≥2 neuropathie, colitis, pneumonitis, verhoogd HbA1C en ongecontroleerde endocrinopathieën (bijv. hypothyreoïdie) door eerdere behandeling (alleen van toepassing op Observaties I en III).
31. U heeft klinisch manifeste diabetes mellitus (DM) (behandeld en/of met klinische symptomen) die niet goed onder controle is (alleen van toepassing op observaties I en III).
32. Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel of anti-Xa-middelen voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH), fondaparinux of nieuwe orale anticoagulantia (NOAC's) is toegestaan.
33. Diarree ≥2 CTCAE Graad 2 hebben (alleen van toepassing op Observaties I en III).
34. Patiënt wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A4, en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen (alleen van toepassing op observaties I en III). UGT-inductoren of -remmers zoals atazanavir, probenecide, valproïnezuur, mefenaminezuur, kinidine (alleen van toepassing op Observatie II).
35. Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van een medisch regime of onvermogen om toestemming te verlenen.
36. Patiënt die momenteel NSAID's krijgt.
37. Patiënt die momenteel angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) en angiotensine-II-receptorblokkers (ARB's) krijgt: patiënten die deze hypertensiva gebruiken bij aanvang van het onderzoek, moeten worden overgeschakeld op andere hypertensiva voordat de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart.