大麻による鎮痛をサポートする脳のメカニズム

十分に検証された有害な熱刺激（49° C) および新たな fMRI 灌流技術 (動脈スピン標識) をプラセボ (<.1% THC/体重) と比較して実施します。 大麻は、カンナビノイドの肺内投与の安全かつ信頼性の高い方法であるポータブルVolcanoヴェポライザーと、対象者間の投与量のばらつきを減らすために大麻研究で一般的に使用される確立された吸入プロトコルであるフォルティン均一パフ手順（FUPP）を使用して自己投与されます。

人間の関与の期間 提案された研究が正常に完了するには、合計 2 つのセッションが含まれます。 登録前に、候補者はまず電話でスクリーニングされ、提案されたプロジェクトに参加する資格があるかどうかが判断されます。 被験者の最初のスクリーニングと研究への正式な登録の間には最大 2 週間かかる場合があります。

登録と最初の実験セッションの間の 14 日間には、コホートの登録、グループのランダム化、個別のスケジュール設定のための時間が与えられます。 スケジュールが決定されると、被験者のベースライン評価およびベースライン試験セッションがスケジュールされ、研究コーディネーターが薬理学的試験セッションをスケジュールします。 セッションには週末が含まれる場合があります。このアプローチにより、研究の実現可能性、コンプライアンス、遵守が向上します。

計画的なデータ収集

データ収集：

すべての被験者から次の情報が収集されます: 名前、生年月日、年齢、性別、民族、電話番号、電子メールアドレス、利き手、現在/以前の薬物および大麻のレジメン。

提案された手順はすべて「実験的」という特徴があります。

研究セッション 1: 被験者はまず ACTRI に報告します。 インフォームドコンセントを得た後、被験者が女性で出産可能年齢（55 歳未満）の場合、尿に基づく妊娠検査が行われます。 参加者は大麻に焦点を当てた尿検査も受けます。 研究技術者は、MRI スクリーニング適格性の検討など、当社の包含基準および除外基準に基づいて参加者の適格性を決定するために採用されます。 これらの基準は、自己申告と、「必要に応じて」それぞれの医師からの病歴の評価に基づいているだけです。 研究対象基準を満たした後、被験者は投与を受け、セッション前の研究アンケートに回答し、視覚的アナログスケール（VAS）を使用して痛みを評価できるように訓練されます。

精神物理学的検査

熱刺激: これまでの IRB 承認実験と同様に、MEDOC TSA-II を使用してすべての熱刺激を与えます。 すべての刺激温度は 50°C 以下であり、ボランティアはいつでも自由に刺激装置から逃れることができます。 いかなる刺激も組織損傷を引き起こしません。 この研究では、中性刺激と有害な刺激の送達に 16x16 mm の表面積を使用します。 この控えめな刺激領域により、組織の損傷や被験者の大幅な離脱/脱落を引き起こすことなく、比較的広範囲の有害な刺激 (最大 50°C で 30 秒間) を与えることができます。 この温度範囲の刺激は、PI や世界中の多くの研究室で広く使用されており、組織の損傷や火傷を引き起こすことはありません。 刺激装置からの取り外しを容易にするために、刺激装置はカスタム設計の熱刺激プローブ ホルダーに取り付けられます。 参加者はふくらはぎをプローブホルダーの上に置き、ストラップで縛ったりその他の方法で拘束したりしません。 したがって、参加者はいつでも簡単に足を持ち上げることができます。

大麻行政

大麻は、被験者に分配されるまで、UCSDの研究薬局にある施錠され警報装置付きの冷凍庫に保管されます。 各被験者には、割り当てられたカプセルを保管するロックボックスが提供されます。

これらの薬剤は、提案されている対象集団および目的に対して FDA から承認されていません。 提案された研究の IND は準備中であり、治験審査委員会の承認を待って提出される予定です。

研究薬: 以下の NIDA バッチからの大麻バルクは、ミシシッピ大学の NIDA 供給源から購入されます。 NIDA/ミシシッピ大学からの大麻供給量は、年ごとに入手可能な正確な割合が異なります。 過去の多くの UCSD/CMCR 研究では、NIH/NIDA の供給物が使用されてきました。

1. THC が優勢 (THC ~5.1%、CBD <0.1%、「THC」)
2. プラセボ大麻 (THC <0.1%、「プラセボ」)

研究治療は、研究看護師による直接観察の下、合図吸入手順を使用して実施されます。 被験者には手順の開始前に口頭で指示が与えられます。 大麻またはプラセボのそれぞれの用量は、VOLCANO-System-Vaporizer (VSV) を使用してエアロゾル化されます。 VSV は熱風による蒸発を通じて大麻の有効成分を放出します。 大麻の有効成分を含む蒸気が袋の中に閉じ込められています。 バッグに取り付けられたマウスピースで吸入が可能です。 被験者は指定喫煙室（ACTRI内）の椅子に座って、エアロゾル化された大麻が入ったバッグを渡されます。 研究看護師/研究技術者は、隣接する部屋から口頭で合図します。 看護師は被験者に 5 秒間吸入するように指示します。 次に、被験者はマウスピースを唇から外し、（可能であれば）5秒間吸入を保持するように指示されます。 次に、被験者は完全に息を吐き出すように指示されます。 対象者にはこのプロセスがさらに3回まで繰り返されるまで40秒間の休憩時間が与えられ、その時点でバッグの大麻の内容が完全になくなることが予想される。

大麻の投与量を特定できるのは、研究医師、研究薬剤師、研究コーディネーターのみです。 これは二重盲検試験になります。

実験セッション: 提案された手順はすべて「実験的」として特徴付けられます。

セッション 1: このセッションはベースライン コントロールとして機能します。

• 被験者はまずアルトマン臨床トランスレーショナル研究所（加圧臨床室）に報告します。
• インフォームドコンセントを得た後、研究技術者は当社の包含基準および除外基準に基づいて参加者の適格性を確認します。 その後、女性参加者が出産可能年齢に達している場合は、尿に基づく妊娠検査が行われます。
• 適切な薬の投与量を特定するために体重が測定されます
• 適格性基準のレビューが完了すると、研究技術者はセッションの心理物理学的トレーニングとベースライン疼痛テストの部分を開始します。
• 参加者は、痛みを評価し、熱刺激を導入するためにビジュアルアナログスケール（VAS）を確実に使用できるように訓練されます。 参加者は、MEDOC TSA-II を使用した 32、5 秒間の刺激 (35 ～ 49°C) と VAS の使用に慣れます。 被験者が仰向けになると、右ふくらはぎの後ろに刺激が与えられます。
• 有害な熱に対するベースラインの精神物理学的反応は、合計 4 回の一連の熱を投与することによって評価されます。 ヒート シリーズ (4 分および 24 秒) には、右ふくらはぎの裏側に 49 ℃ と 35 ℃ の 12 秒のプラトー刺激を交互に 10 回行います。 最初の一連の加熱が完了した後、熱プローブは右ふくらはぎの裏側の別の領域に移動されます。 VAS の痛みの強さと不快さの評価は、各シリーズの後に収集されます。
• 最初の 2 つのヒート シリーズでは、被験者は「じっとしているように努める」ように指示されます。 次に、その後の加熱試験 - fMRI 実験セッション (実験セッション 2) の経過時間を制御するために、10 分間静かに座るように指示します。
• 10分経過後、2回の加熱シリーズが投与されます。
• 官能検査が正常に完了したら、参加者は研究アンケートに回答します (研究評価のためのアンケートを参照)。
• スタディ セッション 1 が正常に完了すると、ランダム化が行われます。

参加者のランダム化:

ランダム化は、研究コーディネーターによって維持されるスクリーニング/登録ログで追跡されます。 ランダム化は層別化され、各性別がそれぞれのランダム化コードのリストを持つようになります。

Excel ベースの乱数ジェネレーターを使用して、男性と女性は 120 コードのブロック全体で置換なしでランダム化されます (20% の減少を想定)。 その後、被験者は 2 つのグループ (体重あたり 5% THC 対 体重あたり <.1% THC) のいずれかにランダムに割り当てられます。 研究コーディネーターは、被験者の登録、スケジュール設定、およびランダム化を担当します。

グループのランダム化

THC 5.1% グループ • 50 人の被験者に「中」用量（重量で 5.1% THC、NIDA 供給、ミシシッピ大学）の蒸発大麻を投与します。

THC 0.1%プラセボ群

• 50人の被験者は「非常に低い」用量（THC重量比0.1％未満、NIDA供給、ミシシッピ大学）の蒸発大麻を投与される。

以下の手順をグループごとに実施します。

セッション 2: 少なくとも 2 日が経過した後、被験者は ACTRI に報告し、研究セッション 2 を完了します。このセッションでのデータ収集は完了するまでに 1.5 時間もかかりません。

• 研究技術者は、ACTRIに到着した被験者を出迎え、加圧室まで案内します。
• その後、ACTRI の看護師が大麻ベースの薬物スクリーニングを実施します。
• 処方された薬の投与量を確認するために体重を測定します。
• 次に、研究技術者は被験者に研究評価を発行します (REDCap 経由)。
• その後、被験者はスキャナー内に配置されます。
• 呼吸トランスデューサーが胸全体に取り付けられます。
• 休息: 被験者は目を閉じたままにし、動きを減らすよう指示されます。右ふくらはぎの裏側に、49℃と 35℃の 12 秒のプラトー刺激を 10 回交互に含むヒート シリーズ (4 分 24 秒)。 fMRI 取得中に 2 つの熱シリーズが投与されます。 VAS の痛みの強さと不快さの評価は、各シリーズの後に収集されます。 潜在的な慣れと感作を軽減するために、一連の熱が終わるたびにサーマルプローブが右ふくらはぎの別の場所に移動されます。 被験者は動かず、目を閉じたままにするように指示されます。
• 気化大麻投与: その後、被験者は ACTRI の加圧室に案内されます。 被験者には、ボルケーノ気化器を通してエアロゾル化された大麻を吸入することにより、気化された大麻が投与されます。 研究看護師/研究技術者は、隣接する部屋から口頭で合図します。 看護師は被験者に 5 秒間吸入するように指示します。 次に、被験者はマウスピースを唇から外し、（可能であれば）5秒間吸入を保持するように指示されます。 次に、被験者は完全に息を吐き出すように指示されます。 このプロセスがさらに 3 回まで繰り返されるまで、および/またはバッグの内容が完全になくなるまで、被験者には 40 秒間の休憩時間が与えられます。
• 大麻投与の 10 分後、被験者は MRI スキャナー内に再配置されます。
• fMRI 取得中にさらに 2 回の熱シリーズが投与されます。 VAS 評価は各ヒート シリーズ後に評価されます。
• 次に、構造スキャンを取得します。

結果の尺度:

1. 脳血流 (平均血液灌流; 血液 mL/組織 100 グラム/分): 脳血流 (CBF) の変化は、動脈スピン ラベリングおよび BOLD fMRI 中に評価されます。
2. Visual Analog Scale (VAS): 痛みの評価は、有害な熱刺激に応じて評価されます。 痛みの強さと不快さの評価は、視覚的アナログスケールで評価されます。 最小評価 (「0」) は「痛みなし」として指定され、最大評価 (「10」) は「想像できる限り最も激しい」または「想像できる限り最も不快」とラベル付けされます。 数値が大きいほど、痛みが強くなります。

3. 呼吸数 (Biopac 呼吸トランスデューサー): 呼吸数の変化は、鎮痛と健康増進を予測できる可能性があります。 呼吸数データが​​適切に収集されているかどうかをリアルタイムで特定できるようになります。 したがって、これらのデータを判断する必要はありません。

   学習評価のためのアンケート:

   すべてのアンケートは、研究担当者が管理および監督する iPAD タブレット上の Research Electronic Data Capture (REDCap) プラットフォームを使用して配信されます。 REDCap プラットフォームで提示されるアンケートには次のものが含まれます。

4. 気分状態アンケートのプロファイル (POMS-短縮形式): これは、6 つの気分状態の 40 項目の尺度です: 緊張-不安、抑うつ-落胆、怒り-敵意、活力-活動、疲労-惰性、および混乱-当惑。 この評価は、感情機能の中心的な尺度として IMMPACT グループによって推奨されています。
5. 被験者の全体的な変化印象（PGIC）：これは、治療の試験/有効性に対する改善の自己報告された認識を評価するために推奨される自己報告評価です。
6. PROMIS 29 項目プロファイル: これは、うつ病、不安、身体機能、疼痛干渉、疲労、睡眠障害、社会的役割/活動への参加能力の 7 つの領域を評価する 29 項目の一般的な健康関連調査です。
7. 状態不安在庫表 (SAI): SAI は、不安に関する 20 項目の著名な尺度であり、行動介入の操作チェックとして利用されます。
8. SF-12 健康調査 (SF-12): これは、一般的な精神的および身体的機能、および全体的な健康関連の生活の質を評価するために設計された SF-36 項目の健康調査の 12 項目のバージョンです。
9. ベックうつ病インベントリ (BDI): これは、臨床うつ病を測定するために広く使用されている 21 項目の標準評価です。
10. ピッツバーグ睡眠の質指数 (PSQI): これは、睡眠の質を測定するために設計された 10 項目の評価です。
11. Cohen Perceived Stress Scale (PSS): この評価は、臨床的な痛みの改善における潜在的な予測因子であるだけでなく、分析におけるストレスを制御するためにも重要です。
12. ポジティブおよびネガティブな感情スケール (PANAS): これは、被験者のポジティブな感情とネガティブな感情を評価するために使用される 20 項目の自己報告評価です。
13. UNCOPE: これは、アルコールやその他の薬物の乱用と依存のリスクを特定する簡単かつ迅速な手段を提供する 6 項目の尺度です。
14. 大麻使用障害識別テスト (CUDIT): DSM-IV に基づく現在の大麻使用障害 (乱用または依存) のスクリーニング
15. マリファナの問題使用 (PUM): ICD-10 の有害な使用と、対人関係や心身機能の問題を測定します。
16. 大麻乱用スクリーニングテスト (CAST) は、使用者自身または他の人にとって社会的または健康レベルで悪影響をもたらす大麻使用のパターンを特定します。
17. ボウドルアンケート: このアンケートは、100 mm の視覚アナログスケール (0、効果なし、100、最大効果) で採点された 13 の質問から 3 つのサイケデリック効果 (薬物ハイ、内部知覚の変化、および外部知覚の変化) を評価します。 内的知覚は、現実と一致しない内的感情を反映しており、非現実的な声や音を聞いたり、非現実的な考えや偏執的または不安な感情を抱いたりすることに関する疑問から派生します。 外部知覚は、外部刺激の誤った認識、または被験者の周囲の意識の変化を示し、身体部分の知覚変化、環境の変化、時間の経過の変化、思考を制御することの難しさ、および色や音の強さの変化。

サンプルサイズの決定と検出力:

現段階では、提案された研究は本質的に探索的なものです。 それにもかかわらず、ランダム効果モデルでは、fMRI ベースの回帰モデルで大きな効果サイズを検出するのに十分な統計検出力を達成するには、グループあたり 15 ～ 20 人の参加者のサンプルが必要です。 私たちは、サンプルサイズ 15 ～ 16 (グループごと) が、複数の fMRI 検査ポイントにわたる鎮痛の神経相関を確実に検出できることを繰り返し発見しました。 ただし、痛みに対する感受性の個人差やグループ間の比較により、経時的な神経活動の比較的小さな差異を評価する能力が低下する可能性があるため、研究仮説を検証するために 100 人の参加者 (グループあたり 50 人) が募集されます。 このパイロット研究で収集されたデータは、より大規模なフルパワーの追跡試験の設計に役立つ効果量の推定にも使用されます。

データの分析と解釈:

すべての適切な分析においてグループ間に差異がある場合、年齢と性別が共変量として入力されます。 以前と同様に、VAS の痛みの強さと不快さの評価は個別の分析で検査されます。 研究仮説を検証するために、2 (グループ: 中用量対プラセボ) X 2 (休息対大麻/プラセボ) 反復測定 (RM) ANOVA が使用されます。 行動および神経反応に対する重要な主効果と相互作用をテストするために、事後対応サンプル t 検定 (各グループ内) が実行されます。 セッション 1 から得られた痛みの評価は、共変量として入力できます。 探索的結果 (心理的評価) に関するグループ間の差異は、2 (グループ) X 2 (事前対事後) RM ANOVA で評価されます。

女性とマイノリティの参加: 対象にはすべての性別と人種が含まれます。 私たちは、ACTRI の採用サービス、11 の個別のプロバイダー、および地域コミュニティからの 2,500 人を超える被験者からスクリーニングする予定です。 これまでの研究に基づいて、非ヒスパニック系白人 54%、非ヒスパニック系黒人 15%、ヒスパニック系 17%、アジア/太平洋諸島系住民 7%、ネイティブ アメリカン/アメリカン インディアン 1%、その他 6% を採用することを目標とします。 少数派の代表を獲得するために必要な場合は、過小評価されている人種グループが特に採用の対象となります。

一般的な考慮事項:

無作為化された、または治験薬に曝露されたすべての個々の被験者のデータは、データリストに表示されます。 連続データは、被験者数 (n)、平均、標準偏差 (SD)、標準誤差 (SE)、中央値、最小値 (min)、および最大値 (max) の記述的な要約統計量を使用して要約されます。 カテゴリデータは、カウントとパーセンテージを使用して要約されます。