Kannabiksen aiheuttamaa kivunlievitystä tukevat aivomekanismit

Höyrystetyn kannabiksen "keskimääräisen" annoksen (5,1 painoprosenttia THC:tä; NIDA-tarjonta; Mississippin yliopisto) käyttäytymisvaikutukset (visuaalinen analoginen asteikko) ja hermovaikutukset (aivojen verenkierto) vastauksena hyvin validoituun haitalliseen lämpöstimulaatioon (49°). C) ja uusi fMRI-perfuusiotekniikka (valtimoiden spin-leimaus) suoritetaan verrattuna lumelääkkeeseen (<,1 % THC/paino). Kannabista annostellaan itse käyttämällä kannettavaa Volcano-höyrystintä – turvallinen ja luotettava menetelmä kannabinoidien keuhkoihinsa antamiseen ja Foltin Uniform Puff Procedure (FUPP) -menetelmällä, vakiintuneella inhalaatioprotokollalla, jota käytetään yleisesti kannabistutkimuksessa vähentämään annosten vaihtelua eri koehenkilöiden välillä.

Ihmisen osallistumisen kesto Ehdotetun tutkimuksen onnistunut loppuunsaattaminen sisältää yhteensä 2 istuntoa. Ennen ilmoittautumista mahdolliset koehenkilöt seulotaan ensin puhelimitse sen määrittämiseksi, ovatko he oikeutettuja ehdotettuun projektiin. Koehenkilön alkuperäisen seulonnan ja virallisen tutkimukseen ilmoittautumisen välillä voi olla enintään 2 viikkoa.

Ilmoittautumisen ja ensimmäisen kokeellisen istunnon välillä on 14 päivän tauko aikaa kohorttien rekisteröintiin, ryhmien satunnaistamiseen ja yksilölliseen aikatauluun. Kun aikataulut on määritetty, koehenkilöiden lähtötilanteen arviointi ja lähtötason testausistunto ajoitetaan, ja tutkimuskoordinaattori(t) ajoittaa farmakologiset testausistunnot. Istunnot voivat sisältää viikonloppuja; tämä lähestymistapa parantaa tutkimuksen toteutettavuutta, noudattamista ja noudattamista.

Suunniteltu tiedonkeruu

Tiedonkeruu:

Kaikista aiheista kerätään seuraavat tiedot: nimi, syntymäaika, ikä, sukupuoli, etnisyys, puhelinnumero, sähköpostiosoite, kätisyys, nykyinen/aiempi huume- ja kannabishoito.

Kaikki ehdotetut menettelyt on luonnehdittu "kokeelliseksi".

Opintojakso 1: Koehenkilöt raportoivat ensin ACTRI:lle. Tietoon perustuvan suostumuksen saatuaan, jos koehenkilö on nainen ja hedelmällisessä iässä (alle 55 vuotta), heille tehdään virtsaan perustuva raskaustesti. Osallistujat tekevät myös kannabikseen keskittyvän virtsatutkimuksen. Tutkimusteknikkoja käytetään määrittämään osallistujien kelpoisuus mukaanotto- ja poissulkemiskriteeriemme perusteella, mukaan lukien MRI-seulontakelpoisuuden tarkistaminen. Nämä kriteerit perustuvat yksinkertaisesti lääkäreiden omaan raportointiin ja sairaushistorian arviointiin "tarpeen mukaan". Kun tutkimukseen osallistumiskriteerit ovat täyttyneet, koehenkilöille annetaan yksi istuntoa edeltävä tutkimuskysely, ja heidät koulutetaan käyttämään luotettavasti visuaalista analogista asteikkoa (VAS) arvioidakseen kipuaan.

Psykofyysinen testaus

Lämpöstimulaatio: Kuten kaikissa aiemmissa IRB-hyväksytyissä kokeissamme, MEDOC TSA-II:ta käytetään kaikkien lämpöärsykkeiden välittämiseen. Kaikki ärsykelämpötilat ovat alle tai yhtä suuria kuin 50 °C, ja vapaaehtoiset voivat vapaasti paeta stimulaattorista milloin tahansa. Mikään ärsyke ei aiheuta kudosvaurioita. Tässä tutkimuksessa käytetään 16x16 mm:n pinta-alaa neutraalien ja haitallisten ärsykkeiden välittämiseen. Tämä vaatimaton ärsykealue mahdollistaa suhteellisen laajan valikoiman haitallisia ärsykkeitä (jopa 50 °C 30 sekuntia) ilman kudosvaurioita tai merkittäviä koehenkilöiden vetäytymiä/poistumista. PI ja lukuisat laboratoriot ympäri maailmaa ovat käyttäneet laajasti tämän lämpötila-alueen ärsykkeitä, eivätkä ne aiheuta kudosvaurioita tai palovammoja. Stimulaattorista poistamisen helpottamiseksi stimulaattori kiinnitetään räätälöityyn lämpöstimulaattorin pidikkeeseen. Osallistujat asettavat pohkeensa anturin pidikkeen päälle, eikä heitä ole sidottu kiinni tai muutoin kiinnitetty. Siksi osallistujat voivat yksinkertaisesti nostaa jalkojaan milloin tahansa.

Kannabiksen hallinto

Kannabista säilytetään lukitussa ja hälytetyssä pakastimessa UCSD:n tutkimusapteekissa, kunnes se jaetaan koehenkilöille. Jokaiselle koehenkilölle annetaan lukkolaatikko, johon hänelle osoitetut kapselit voidaan säilyttää.

Nämä lääkkeet eivät ole FDA:n hyväksymiä ehdotettuun kohderyhmään ja tarkoitukseen. Ehdotetun tutkimuksen IND-arvio on valmisteilla, ja se toimitetaan odotettaessa IRB-hyväksyntää.

Tutkimuslääke: Kannabiksen irtotavarana seuraavista NIDA-eristä ostetaan Mississippin yliopiston NIDA-tarjonnasta. NIDA:n/Mississippin yliopiston kannabiksen tarjonta vaihtelee tarkkojen prosenttiosuuksien mukaan vuosittain. Lukuisat aiemmat UCSD/CMCR-tutkimukset ovat käyttäneet NIH/NIDA-tarjontaa.

1. THC hallitseva (THC ~5,1%, CBD <0,1%, "THC")
2. Plasebokannabis (THC <0,1%, "Placebo")

Tutkimushoidot annetaan tutkimussairaanhoitajan suorassa valvonnassa käyttäen cued-inhalaatiomenettelyä. Koehenkilöille annetaan suulliset ohjeet ennen menettelyn aloittamista. Vastaava annos kannabista tai plaseboa aerosolisoidaan käyttämällä VOLCANO-System-Vaporizer-laitetta (VSV). VSV vapauttaa kannabiksen aktiiviset aineet höyrystymällä kuumalla ilmalla. Kannabiksen aktiivisten aineiden höyryt jäävät loukkuun pussiin. Pussiin kiinnitetty suukappale mahdollistaa hengityksen. Koehenkilö istuu tuolilla nimetyssä tupakointihuoneessa (ACTRI:ssä) ja hänelle annetaan aerosolisoitua kannabista sisältävä pussi. Tutkimushoitaja/tutkija antaa sanallisia vihjeitä viereisestä huoneesta. Sairaanhoitaja neuvoo tutkittavaa hengittämään 5 sekunnin ajan. Tämän jälkeen koehenkilöä neuvotaan poistamaan suukappale huulilta ja pitämään inhalaatiota 5 sekunnin ajan (jos mahdollista). Seuraavaksi koehenkilöä neuvotaan hengittämään kokonaan ulos. Koehenkilölle annetaan 40 sekunnin lepoaika, kunnes prosessi toistetaan vielä 3 kertaa, jolloin pussin kannabissisällön odotetaan loppuvan kokonaan.

Vain tutkimuslääkärit, tutkijaapteekkari ja tutkimuskoordinaattori pystyvät tunnistamaan kannabiksen annoksen. Tämä on kaksoissokkotutkimus.

Kokeelliset istunnot: Kaikki ehdotetut menettelyt on luonnehdittu "kokeellisiksi".

Istunto 1: Tämä istunto toimii peruskontrollina.

• Koehenkilöt raportoivat ensin Altman Clinical and Translational Research Institutelle (paineistettu kliininen huone).
• Saatuaan tietoisen suostumuksen tutkimusteknikot vahvistavat osallistujien kelpoisuuden mukaanotto- ja poissulkemiskriteeriemme perusteella. Sitten, jos naispuoliset osallistujat ovat hedelmällisessä iässä, heille tehdään virtsapohjainen raskaustesti.
• Paino mitataan sopivan lääkeannoksen tunnistamiseksi
• Kun kelpoisuuskriteerien tarkistus on valmis, tutkimusteknikko aloittaa istunnon psykofyysisen harjoittelun ja peruskiputestauksen.
• Osallistujat koulutetaan käyttämään luotettavasti visuaalista analogista asteikkoa (VAS) arvioimaan kipuaan ja tutustumaan lämpöärsykkeisiin. Osallistujat perehdytään 32, 5 sekunnin kestoisiin ärsykkeisiin (35 - 49°C) MEDOC TSA-II:n ja VAS:n avulla. Ärsykkeet toimitetaan oikean pohkeen takaosaan, kun koehenkilöt makaavat selällään.
• Perustason psykofyysisiä vasteita haitalliseen lämpöön arvioidaan antamalla yhteensä neljä lämpösarjaa. Lämpösarja (4 min ja 24 s) sisältää kymmenen vuorotellen 12 s tasanne 49°C ja 35°C stimulaatiota oikean pohkeen takaosaan. Lämpöanturi siirretään eri alueelle oikean pohkeen takaosaan ensimmäisen lämpösarjan päätyttyä. VAS-kivun intensiteetin ja epämiellyttävyyden arvosanat kerätään jokaisen sarjan jälkeen.
• Kahdessa ensimmäisessä lämpösarjassa koehenkilöitä neuvotaan "yrittämään pysyä paikallaan". Sitten opastamme heitä istumaan hiljaa 10 minuuttia valvoaksemme aikaa, joka on kulunut seuraavissa lämpötestaus-fMRI-kokeellisissa istunnoissa (kokeellinen istunto 2).
• 10 minuutin kuluttua annetaan kaksi lämpösarjaa.
• Sensoristen testien onnistuneen suorittamisen jälkeen osallistujat täyttävät tutkimuskyselylomakkeet (katso Tutkimusarviointikyselyt).
• Satunnaistaminen tapahtuu opintojakson 1 onnistuneen suorittamisen jälkeen.

Osallistujien satunnaistaminen:

Satunnaistamista seurataan seulonta-/ilmoittautumislokissa, jota ylläpitävät tutkimuskoordinaattorit. Satunnaistaminen kerrostetaan siten, että jokaisella sukupuolella on oma luettelo satunnaistuskoodeista.

Miehet ja naiset satunnaistetaan ilman vaihtoa 120 koodin lohkoon (olettaen 20 %:n kulumista) Excel-pohjaisella satunnaislukugeneraattorilla. Koehenkilöt satunnaistetaan sitten toiseen kahdesta ryhmästä (5 % THC/paino vs. <,1 % THC/paino). Opintokoordinaattori vastaa aineiden ilmoittautumisesta, aikatauluttamisesta ja satunnaistamisesta.

Ryhmän satunnaistaminen

THC 5,1 % ryhmä • Viisikymmentä koehenkilöä saa "keskimääräisen" annoksen (5,1 % THC:tä painosta; NIDA:n tarjonta; Mississippin yliopisto) höyrystettyä kannabista

THC 0,1 % lumelääkeryhmä

• Viisikymmentä koehenkilöä saa "erittäin pienen" annoksen höyrystettyä kannabista (<,1 % THC:tä painosta; NIDA:n tarjonta; Mississippin yliopisto)

Seuraavat toimenpiteet suoritetaan kussakin ryhmässä, vastaavasti.

Istunto 2: Kun vähintään 2 päivää on kulunut, koehenkilöt raportoivat ACTRI:lle suorittaakseen tutkimusistunnon 2. Tiedonkeruu tässä istunnossa kestää enintään 1,5 tuntia.

• Tutkimusteknikko tervehtii koehenkilöitä heidän saapuessaan ACTRI:lle ja ohjaa heidät paineistettuun huoneeseen.
• ACTRIn sairaanhoitajat suorittavat sitten kannabispohjaisen huumeseulonnan.
• Paino mitataan määrätyn lääkeannoksen vahvistamiseksi.
• Seuraavaksi tutkimusteknikko antaa tutkittavalle opintoarviot (REDCapin kautta).
• Kohteet sijoitetaan sitten skanneriin.
• Rintakehän yli asennetaan hengitysanturi.
• Lepo: Koehenkilöitä ohjeistetaan pitämään silmänsä kiinni ja vähentämään liikettä.Lämpösarjat (4 min ja 24 s), jotka sisältävät kymmenen vuorotellen 12 s tasanne 49°C ja 35°C stimulaatiota oikean pohkeen takaosaan. Kaksi lämpösarjaa annetaan fMRI-kuvauksen aikana. VAS-kivun intensiteetin ja epämukavuuden luokitukset kerätään jokaisen sarjan jälkeen. Lämpöanturi siirretään oikean vasikan eri paikkaan jokaisen lämpösarjan jälkeen mahdollisen tottumisen ja herkistymisen vähentämiseksi. Koehenkilöitä kehotetaan olemaan liikkumatta ja pitämään silmänsä kiinni.
• Höyrystetty kannabiksen antaminen: Koehenkilöt saatetaan sitten paineistettuun huoneeseen ACTRI:ssa. Koehenkilöille annetaan höyrystettyä kannabista hengittämällä aerosolisoitua kannabista Volcano-höyrystimen kautta. Tutkimushoitaja/tutkija antaa sanallisia vihjeitä viereisestä huoneesta. Sairaanhoitaja neuvoo tutkittavaa hengittämään 5 sekunnin ajan. Tämän jälkeen koehenkilöä neuvotaan poistamaan suukappale huulilta ja pitämään inhalaatiota 5 sekunnin ajan (jos mahdollista). Seuraavaksi koehenkilöä neuvotaan hengittämään kokonaan ulos. Potilaalle annetaan 40 sekunnin lepoaika, kunnes prosessi toistetaan vielä 3 kertaa ja/tai kunnes pussin sisältö on täysin tyhjentynyt.
• 10 minuutin kannabiksen annon jälkeen aseta kyseinen kohde uudelleen MRI-skannerin asentoon.
• FMRI-kuvauksen aikana annetaan vielä kaksi lämpösarjaa. VAS-luokitukset arvioidaan jokaisen lämpösarjan jälkeen.
• Sitten hankimme rakenteellisen skannauksen.

Tulostoimenpiteet:

1. Aivojen verenvirtaus (veren keskimääräinen perfuusio; ml verta/100 grammaa kudosta/minuutti): muutokset aivoverenvirtauksessa (CBF) arvioidaan valtimoiden spin-leimauksen ja BOLD fMRI:n aikana.
2. Visual Analog Scale (VAS): Kivun arvosanat arvioidaan vasteena haitalliseen lämpöstimulaatioon. Kivun voimakkuus ja epämiellyttävyysarvot arvioidaan Visual Analog Scale -asteikolla. Vähimmäisarvosana ("0") on merkitty "ei kipua", kun taas maksimi ("10") on merkitty "voimakkain kuviteltavissa" tai "epämiellyttävin kuviteltavissa oleva". Suuremmat luvut vastaavat suurempaa kipua.

3. Hengitystiheys (Biopac-hengitysanturi): Muutokset hengitystaajuudessa voivat ennakoida kivunlievitystä ja terveyden edistämistä. Pystymme tunnistamaan reaaliajassa, kerätäänkö hengitystiheystietoja asianmukaisesti. Näin ollen näitä tietoja ei tarvitse arvioida.

   Kyselylomakkeet opintojen arviointia varten:

   Kaikki kyselylomakkeet toimitetaan Research Electronic Data Capture (REDCap) -alustalla iPAD-tableteilla, joita hallinnoi ja valvoo tutkimushenkilöstö. REDCap-alustalla esitettävät kyselylomakkeet sisältävät seuraavat:

4. Mielialatilakyselyn profiili (POMS-lyhyt muoto): Tämä on 40 kohdan mitta, joka sisältää 6 mielialatilaa: jännitys-ahdistuneisuus, masennus-masennus, viha-vihamielisyys, elinvoima-aktiivisuus, väsymys-inertia ja hämmennys-hämmennys. IMMPACT-ryhmä suosittelee tätä arviointia emotionaalisen toiminnan ydinmittariksi.
5. Koehenkilöiden globaali vaikutelma muutoksesta (PGIC): Tämä on itsearviointiarvio, jota suositellaan arvioimaan omakohtaista käsitystä parantumisesta tutkimukseen/hoidon tehokkuuteen verrattuna.
6. PROMIS 29-item Profile: Tämä on 29-kohteen yleinen terveyteen liittyvä kysely, jossa arvioidaan seuraavia 7 aluetta: masennus, ahdistuneisuus, fyysinen toiminta, kivun häiriöt, väsymys, unihäiriöt ja kyky osallistua sosiaalisiin rooleihin/toimintoihin.
7. State Anxiety Inventory (SAI): SAI on näkyvä 20 kohdan mittainen ahdistuneisuusmittaus, ja sitä käytetään manipulointitarkistuksena käyttäytymisinterventioissamme.
8. SF-12 Health Survey (SF-12): Tämä on SF-36 terveyskyselyn 12 kohdan versio, joka on suunniteltu arvioimaan yleistä henkistä ja fyysistä toimintaa sekä yleistä terveyteen liittyvää elämänlaatua.
9. Beck Depression Inventory (BDI): Tämä on 21 kohteen standardiarviointi, jota käytetään laajalti kliinisen masennuksen mittaamiseen.
10. Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI): Tämä on 10 kohdan arvio, joka on suunniteltu mittaamaan unen laatua.
11. Cohen Perceived Stress Scale (PSS): Tämä arvio on kriittinen stressin hallinnassa analyyseissämme sekä mahdollinen kliinisen kivun paranemisen ennustaja.
12. Positiivisten ja negatiivisten vaikutusten asteikko (PANAS): Tämä on 20 kohdan itsearviointi, jota käytetään arvioimaan kohteen positiivisia ja negatiivisia vaikutuksia.
13. UNCOPE: Tämä on 6 kohdan asteikko, joka tarjoaa yksinkertaisen ja nopean tavan tunnistaa alkoholin ja muiden huumeiden väärinkäytön ja riippuvuuden riski
14. Kannabiksen käyttöhäiriöiden tunnistustesti (CUDIT): seuloi nykyiset kannabiksen käytön häiriöt (väärinkäyttö tai riippuvuus) DSM-IV:n mukaan
15. Marihuanan ongelmallinen käyttö (PUM): mittaa ICD-10:n haitallista käyttöä sekä ihmissuhteiden ja psykofyysisen toiminnan ongelmia.
16. Kannabiksen väärinkäytön seulontatesti (CAST) tunnistaa kannabiksen käytön malleja, jotka johtavat kielteisiin sosiaalisiin tai terveydellisiin seurauksiin käyttäjälle itselleen tai muille.
17. Bowdle-kysely: Tämä kyselylomake arvioi 3 psykedeelistä vaikutusta (huumausaine, sisäisen havainnon muutokset ja ulkoisen havainnon muutokset) 13 kysymyksestä, jotka on pisteytetty 100 mm:n visuaalisella analogisella asteikolla (0:sta, ei vaikutusta, 100:aan, maksimivaikutus). Sisäinen havainto heijastaa sisäisiä tunteita, jotka eivät vastaa todellisuutta ja on johdettu kysymyksistä, jotka koskevat epärealististen äänien kuulemista ja epärealistisia ajatuksia ja vainoharhaisia ​​tai ahdistuneita tunteita. Ulkoinen havainto osoittaa väärän käsityksen ulkoisesta ärsykkeestä tai muutoksesta kohteen ympäristön tietoisuudessa ja on johdettu kysymyksistä, jotka koskevat kehon osien havaintokykyä, ympäristön muutosta, muuttunutta ajan kulumista, ajatusten hallinnan vaikeutta ja värin ja äänen voimakkuuden muutos.

Näytteen koon määritys ja teho:

Tässä vaiheessa ehdotettu tutkimus on luonteeltaan alustava. Siitä huolimatta satunnaisvaikutusmallit edellyttävät 15 - 20 osallistujan otosta ryhmää kohden, jotta saavutetaan riittävä tilastollinen teho suuren vaikutuskoon havaitsemiseksi fMRI-pohjaisissa regressiomalleissa. Olemme toistuvasti havainneet, että näytekoot 15–16 (ryhmää kohti) voivat luotettavasti havaita kivunlievityksen hermokorrelaatit useissa fMRI-testauspisteissä. Koska yksilölliset erot kipuherkkyydessä ja ryhmävertailuissa voivat kuitenkin vähentää kykyä arvioida suhteellisen pieniä eroja hermoaktivaatiossa ajan mittaan, 100 osallistujaa (50 per ryhmä) rekrytoidaan testaamaan tutkimushypoteesia. Tässä pilottitutkimuksessa kerättyjä tietoja käytetään myös vaikutuskokojen arvioimiseen suuremman, täysitehoisen seurantakokeen suunnittelussa.

Tietojen analysointi ja tulkinta:

Ikä ja sukupuoli merkitään kovariaatteina, jos ryhmien välillä on eroja kaikissa asianmukaisissa analyyseissä. Kuten aiemminkin, VAS-kivun voimakkuutta ja epämiellyttävyyttä tarkastellaan erillisissä analyyseissä. Tutkimushypoteesien testaamiseksi käytetään 2 (ryhmä: keskimääräinen annos vs. lumelääke) x 2 (lepo vs. kannabis/plasebo) toistuvaa mittausta (RM) ANOVA. Post-hoc parillisten näytteiden t-testit (jossakin ryhmässä) testataan merkittäviä päävaikutuksia ja vuorovaikutuksia käyttäytymis- ja hermovasteisiin. Istunnosta 1 johdetut kipuluokitukset voidaan syöttää kovariaatteina. Ryhmien väliset erot tutkimustuloksissa (psykologiset arvioinnit) arvioidaan 2 (ryhmä) X 2 (ennen vs. post) RM ANOVA:lla.

Naisten ja vähemmistöjen sisällyttäminen: Aiheisiin kuuluvat kaikki sukupuolet ja rodut. Aiomme seuloa yli 2500 tutkittavaa ACTRI:n rekrytointipalvelusta, 11 erilliseltä palveluntarjoajalta ja paikalliselta yhteisöltä. Aiemman työn perusteella pyrimme rekrytoimaan 54 % ei-latinalaisamerikkalaisia ​​valkoisia, 15 % ei-latinalaisamerikkalaisia ​​mustia, 17 % latinalaisamerikkalaisia, 7 % Aasian/Tyynenmeren saarten asukkaita, 1 % intiaanien amerikkalaisia/amerikkalaisia ​​intiaaneja ja 6 % muita. Mikäli vähemmistöjen edustuksen saamiseksi on tarpeen, aliedustetut roturyhmät kohdennetaan erityisesti rekrytointiin.

Yleisiä huomioita:

Tiedot kaikista yksittäisistä koehenkilöistä, jotka on satunnaistettu tai altistettu tutkimuslääkkeelle, esitetään tietoluetteloissa. Jatkuvista tiedoista tehdään yhteenveto käyttämällä seuraavia kuvaavia yhteenvetotilastoja: koehenkilöiden lukumäärä (n), keskiarvo, keskihajonta (SD), keskivirhe (SE), mediaani, minimiarvo (min) ja maksimiarvo (max). Kategoriset tiedot kootaan laskelmien ja prosenttiosuuksien avulla.