Gehirnmechanismen, die Cannabis-induzierte Schmerzlinderung unterstützen

Verhaltens- (visuelle Analogskala) und neuronale (zerebraler Blutfluss) Auswirkungen einer „mittleren“ Dosis (5,1 % THC nach Gewicht; NIDA-Versorgung; University of Mississippi) von verdampftem Cannabis als Reaktion auf eine gut validierte schädliche Hitzestimulation (49 °C). C) und eine neue fMRT-Perfusionstechnik (arterielle Spinmarkierung) werden im Vergleich zu Placebo (<0,1 % THC/Gewicht) durchgeführt. Cannabis wird mithilfe eines tragbaren Volcano-Verdampfers – einer sicheren und zuverlässigen Methode zur intrapulmonalen Verabreichung von Cannabinoiden – und des Foltin Uniform Puff Procedure (FUPP), einem etablierten Inhalationsprotokoll, das häufig in der Cannabisforschung verwendet wird, um die Variabilität der Dosierung zwischen Probanden zu verringern, selbst verabreicht.

Dauer der menschlichen Beteiligung Der erfolgreiche Abschluss der vorgeschlagenen Studie umfasst insgesamt 2 Sitzungen. Vor ihrer Einschreibung werden potenzielle Teilnehmer zunächst telefonisch überprüft, um festzustellen, ob sie für das vorgeschlagene Projekt in Frage kommen. Zwischen dem ersten Screening eines Probanden und seiner offiziellen Einschreibung in die Studie können bis zu zwei Wochen vergehen.

Eine 14-tägige Lücke zwischen der Einschreibung und der ersten experimentellen Sitzung wird Zeit für die Einschreibung von Kohorten, die Gruppenrandomisierung und die individuelle Planung bieten. Sobald die Zeitpläne festgelegt wurden, werden die Basisbewertung und die Basistestsitzung der Probanden geplant, und ein oder mehrere Studienkoordinatoren planen die pharmakologischen Testsitzungen. Die Sitzungen können Wochenenden umfassen; Dieser Ansatz wird die Durchführbarkeit, Compliance und Adhärenz der Studie erhöhen.

Geplante Datenerfassung

Datensammlung:

Die folgenden Informationen werden von allen Probanden gesammelt: Name, Geburtsdatum, Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Telefonnummer, E-Mail-Adresse, Händigkeit, aktuelle/frühere Drogen- und Cannabistherapie.

Alle vorgeschlagenen Verfahren werden als „experimentell“ bezeichnet.

Studiensitzung 1: Die Probanden melden sich zunächst beim ACTRI. Wenn die Probanden weiblich und im gebärfähigen Alter (<55 Jahre) sind, wird ihnen nach Einholung der Einverständniserklärung ein auf Urin basierender Schwangerschaftstest durchgeführt. Die Teilnehmer werden auch an einem auf Cannabis fokussierten Urin-Screening teilnehmen. Forschungstechniker werden eingesetzt, um die Teilnahmeberechtigung auf der Grundlage unserer Einschluss- und Ausschlusskriterien zu bestimmen, einschließlich der Überprüfung der Eignung für das MRT-Screening. Diese Kriterien basieren lediglich auf der Selbstauskunft und der Beurteilung der Krankengeschichte ihrer jeweiligen Ärzte, je nach Bedarf. Nachdem die Einschlusskriterien für die Studie erfüllt wurden, wird den Probanden dann ein Fragebogen vor der Sitzung verabreicht und dieser ausgefüllt. Sie werden darin geschult, die visuelle Analogskala (VAS) zuverlässig zur Bewertung ihrer Schmerzen zu verwenden.

Psychophysische Tests

Wärmestimulation: Wie in allen unseren vorherigen vom IRB genehmigten Experimenten wird der MEDOC TSA-II zur Abgabe aller Wärmereize verwendet. Alle Stimulustemperaturen liegen unter oder gleich 50 °C und die Freiwilligen haben jederzeit die Möglichkeit, dem Stimulator zu entkommen. Kein Reiz führt zu Gewebeschäden. In dieser Studie wird eine Oberfläche von 16 x 16 mm für die Abgabe neutraler und schädlicher Reize verwendet. Dieser bescheidene Reizbereich ermöglicht die Abgabe eines relativ breiten Spektrums schädlicher Reize (bis zu 50 °C für 30 Sekunden), ohne dass es zu Gewebeschäden oder erheblichen Rückzugs-/Abbruchversuchen des Probanden kommt. Stimuli in diesem Temperaturbereich wurden vom PI und zahlreichen Labors auf der ganzen Welt ausgiebig genutzt und verursachen keine Gewebeschäden oder Verbrennungen. Um das Entfernen vom Stimulator zu erleichtern, wird der Stimulator an einem speziell entwickelten Halter für die thermische Stimulationssonde befestigt. Die Teilnehmer legen ihre Wade auf den Sondenhalter und werden nicht angeschnallt oder anderweitig festgehalten. Daher haben die Teilnehmer jederzeit die Möglichkeit, ihre Beine einfach anzuheben.

Cannabisverabreichung

Cannabis wird in einem verschlossenen und alarmgesteuerten Gefrierschrank in einer UCSD-Forschungsapotheke aufbewahrt, bis es an die Probanden abgegeben wird. Jedem Probanden wird ein Schließfach zur Verfügung gestellt, in dem er die ihm zugewiesenen Kapseln aufbewahren kann.

Diese Medikamente sind für die vorgeschlagene Patientengruppe und den vorgeschlagenen Zweck nicht von der FDA zugelassen. Der IND für die geplante Studie ist in Vorbereitung und wird bis zur Genehmigung durch das IRB eingereicht.

Studienmedikament: Cannabis in großen Mengen aus den folgenden NIDA-Chargen wird von der NIDA-Versorgung an der University of Mississippi gekauft. Das Cannabisangebot von NIDA/University of Mississippi variiert in den genauen verfügbaren Prozentsätzen von Jahr zu Jahr. Zahlreiche frühere UCSD/CMCR-Studien haben die NIH/NIDA-Quelle genutzt.

1. THC-dominant (THC ~5,1 %, CBD <0,1 %, „THC“)
2. Placebo-Cannabis (THC <0,1 %, „Placebo“)

Die Studienbehandlungen werden unter direkter Aufsicht einer Studienkrankenschwester mithilfe eines Inhalationsverfahrens durchgeführt. Vor Beginn des Verfahrens erhalten die Probanden mündliche Anweisungen. Die jeweilige Dosis Cannabis oder Placebo wird mit dem VOLCANO-System-Vaporizer (VSV) vernebelt. Der VSV setzt die Wirkstoffe des Cannabis durch Verdampfung mit heißer Luft frei. Der Dampf mit den Wirkstoffen des Cannabis wird in einem Beutel eingeschlossen. Ein am Beutel befestigtes Mundstück ermöglicht die Inhalation. Der Proband sitzt auf einem Stuhl im dafür vorgesehenen Raucherraum (im ACTRI) und erhält den Beutel mit aerosolisiertem Cannabis. Der Studienkrankenschwester/Forschungstechniker gibt aus einem angrenzenden Raum mündliche Hinweise. Die Krankenschwester weist den Probanden an, 5 Sekunden lang einzuatmen. Der Proband wird dann angewiesen, das Mundstück von den Lippen zu nehmen und die Inhalation 5 Sekunden lang anzuhalten (wenn möglich). Als nächstes wird der Proband angewiesen, vollständig auszuatmen. Dem Probanden wird eine 40-sekündige Ruhezeit eingeräumt, bis der Vorgang bis zu drei weitere Male wiederholt wird. Zu diesem Zeitpunkt wird erwartet, dass der Cannabisinhalt im Beutel vollständig aufgebraucht ist.

Nur Studienärzte, Forschungsapotheker und der Forschungskoordinator können die Cannabisdosis ermitteln. Dies wird eine Doppelblindstudie sein.

Experimentelle Sitzungen: Alle vorgeschlagenen Verfahren werden als „experimentell“ bezeichnet.

Sitzung 1: Diese Sitzung dient als Basiskontrolle.

• Die Probanden melden sich zunächst beim Altman Clinical and Translational Research Institute (klinischer Druckraum).
• Nach Einholung der Einverständniserklärung bestätigen die Forschungstechniker die Teilnehmerberechtigung anhand unserer Einschluss- und Ausschlusskriterien. Wenn weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind, wird ihnen dann ein urinbasierter Schwangerschaftstest durchgeführt.
• Das Gewicht wird gemessen, um die geeignete Medikamentendosis zu ermitteln
• Sobald die Überprüfung der Zulassungskriterien abgeschlossen ist, beginnt der Forschungstechniker mit dem psychophysischen Training und dem grundlegenden Schmerztestteil der Sitzung.
• Die Teilnehmer werden in der zuverlässigen Verwendung der visuellen Analogskala (VAS) zur Schmerzbewertung geschult und an die thermischen Reize herangeführt. Die Teilnehmer werden mit 32 5-sekündigen Reizen (35–49 °C) unter Verwendung des MEDOC TSA-II und der Verwendung des VAS vertraut gemacht. Die Reize werden an die Rückseite der rechten Wade abgegeben, während die Probanden auf dem Rücken liegen.
• Die psychophysischen Grundreaktionen auf schädliche Hitze werden durch die Verabreichung von insgesamt vier Hitzeserien bewertet. Die Wärmeserien (4 Minuten und 24 Sekunden) umfassen zehn abwechselnde 12-sekündige Plateaus mit 49 °C- und 35 °C-Stimulation an der Rückseite der rechten Wade. Nach Abschluss der ersten Wärmeserie wird die Wärmesonde in eine andere Region auf der Rückseite der rechten Wade verlegt. Nach jeder Serie werden VAS-Schmerzintensitäts- und Unannehmlichkeitsbewertungen erfasst.
• In den ersten beiden Hitzeserien werden die Probanden angewiesen, „zu versuchen, still zu bleiben“. Wir werden sie dann anweisen, 10 Minuten lang ruhig zu sitzen, um die Zeit zu kontrollieren, die in den nachfolgenden experimentellen Sitzungen mit Hitzetests und fMRT (experimentelle Sitzung 2) verstrichen ist.
• Nach Ablauf von 10 Minuten werden zwei Wärmeserien verabreicht.
• Nach erfolgreichem Abschluss der sensorischen Tests füllen die Teilnehmer dann Studienfragebögen aus (siehe Fragebögen für Studienbewertungen).
• Die Randomisierung erfolgt nach erfolgreichem Abschluss der Studiensitzung 1.

Teilnehmer-Randomisierung:

Die Randomisierung wird im Screening-/Einschreibungsprotokoll verfolgt, das von den Studienkoordinatoren geführt wird. Die Randomisierung wird geschichtet, sodass jedes Geschlecht seine jeweilige Liste von Randomisierungscodes hat.

Männer und Frauen werden mithilfe eines Excel-basierten Zufallszahlengenerators ersatzlos über einen Block von 120 Codes (unter der Annahme einer Fluktuation von 20 %) randomisiert. Die Probanden werden dann randomisiert einer von zwei Gruppen zugeteilt (5 % THC/Gewicht vs. <,1 % THC/Gewicht). Der Studienkoordinator ist für die Einschreibung, Planung und Randomisierung der Probanden verantwortlich.

Gruppenrandomisierung

THC 5,1 %-Gruppe • Fünfzig Probanden erhalten eine „mittlere“ Dosis (5,1 % THC nach Gewicht; NIDA-Versorgung; University of Mississippi) verdampften Cannabis

THC 0,1 % Placebogruppe

• Fünfzig Probanden erhalten eine „sehr niedrige“ Dosis (< 0,1 Gew.-% THC; NIDA-Versorgung; Universität Mississippi) verdampften Cannabis

Die folgenden Verfahren werden jeweils in jeder Gruppe durchgeführt.

Sitzung 2: Nach Ablauf von mindestens 2 Tagen melden sich die Probanden beim ACTRI, um die Studiensitzung 2 abzuschließen. Die Datenerfassung in dieser Sitzung dauert nicht länger als 1,5 Stunden.

• Ein Forschungstechniker begrüßt die Probanden bei ihrer Ankunft im ACTRI und führt sie in den Druckraum.
• ACTRI-Krankenschwestern werden dann ein Drogenscreening auf Cannabisbasis durchführen.
• Das Gewicht wird gemessen, um die verschriebene Medikamentendosis zu bestätigen.
• Als nächstes wird der Forschungstechniker Studienbewertungen zum Probanden ausstellen (über REDCap).
• Anschließend werden die Motive im Scanner positioniert.
• Über der Brust wird ein Atemwandler angebracht.
• Ruhe: Die Probanden werden angewiesen, die Augen geschlossen zu halten und die Bewegung zu reduzieren. Wärmeserien (4 Minuten und 24 Sekunden), die zehn abwechselnde 12-Sekunden-Plateaus mit 49 °C- und 35 °C-Stimulation auf der Rückseite der rechten Wade enthalten. Während der fMRT-Aufnahme werden zwei Wärmeserien durchgeführt. Nach jeder Serie werden VAS-Schmerzintensitäts- und Unannehmlichkeitsbewertungen erfasst. Die Wärmesonde wird nach jeder Wärmeserie an eine andere Stelle der rechten Wade bewegt, um eine mögliche Gewöhnung und Sensibilisierung zu verhindern. Die Probanden werden angewiesen, sich nicht zu bewegen und die Augen geschlossen zu halten.
• Verabreichung von verdampftem Cannabis: Die Probanden werden dann in einen Druckraum im ACTRI begleitet. Den Probanden wird verdampftes Cannabis verabreicht, indem sie aerosolisiertes Cannabis durch den Volcano-Verdampfer inhalieren. Der Studienkrankenschwester/Forschungstechniker gibt aus einem angrenzenden Raum mündliche Hinweise. Die Krankenschwester weist den Probanden an, 5 Sekunden lang einzuatmen. Der Proband wird dann angewiesen, das Mundstück von den Lippen zu nehmen und die Inhalation 5 Sekunden lang anzuhalten (wenn möglich). Als nächstes wird der Proband angewiesen, vollständig auszuatmen. Dem Probanden wird eine Ruhezeit von 40 Sekunden gewährt, bis der Vorgang noch bis zu dreimal wiederholt wird und/oder bis der Inhalt des Beutels vollständig aufgebraucht ist.
• Nach 10 Minuten Cannabisverabreichung wird das Subjekt im MRT-Scanner neu positioniert.
• Während der fMRT-Aufnahme werden zwei weitere Hitzeserien verabreicht. Die VAS-Bewertungen werden nach jeder Laufserie bewertet.
• Anschließend erstellen wir einen Strukturscan.

Zielparameter):

1. Zerebraler Blutfluss (durchschnittliche Blutperfusion; ml Blut/100 Gramm Gewebe/Minute): Veränderungen des zerebralen Blutflusses (CBF) werden während der arteriellen Spinmarkierung und der BOLD-fMRT beurteilt.
2. Visuelle Analogskala (VAS): Die Schmerzbewertung wird als Reaktion auf die schädliche Hitzestimulation bewertet. Die Bewertung der Schmerzintensität und der Unannehmlichkeiten wird mit einer visuellen Analogskala bewertet. Die minimale Bewertung („0“) wird als „kein Schmerz“ bezeichnet, während die maximale Bewertung („10“) als „vorstellbar intensivste“ oder „vorstellbar unangenehmste“ gekennzeichnet ist. Höhere Zahlen entsprechen einem stärkeren Schmerz.

3. Atemfrequenz (Biopac-Atemwandler): Änderungen der Atemfrequenz könnten auf Analgesie und Gesundheitsförderung hinweisen. Wir können in Echtzeit erkennen, ob die Atemfrequenzdaten ordnungsgemäß erfasst werden. Eine Beurteilung dieser Daten ist daher nicht erforderlich.

   Fragebögen zur Studienbewertung:

   Alle Fragebögen werden mithilfe der Research Electronic Data Capture (REDCap)-Plattform auf iPAD-Tablets bereitgestellt, die vom Studienpersonal verwaltet und überwacht werden. Zu den Fragebögen, die auf der REDCap-Plattform präsentiert werden sollen, gehören:

4. Fragebogen zum Profil der Stimmungszustände (POMS-Kurzform): Hierbei handelt es sich um eine 40-Punkte-Messung von 6 Stimmungszuständen: Anspannung-Angst, Depression-Niedergeschlagenheit, Wut-Feindseligkeit, Energie-Aktivität, Müdigkeit-Trägheit und Verwirrung-Verwirrung. Diese Beurteilung wird von der IMMPACT-Gruppe als zentrales Maß für die emotionale Funktionsfähigkeit empfohlen.
5. Global Impression of Change (PGIC) der Probanden: Hierbei handelt es sich um eine Selbsteinschätzung, die empfohlen wird, um die selbstberichtete Wahrnehmung einer Verbesserung gegenüber der Studie/Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten.
6. PROMIS 29-Item-Profil: Hierbei handelt es sich um eine generische gesundheitsbezogene Umfrage mit 29 Items, die die folgenden 7 Bereiche bewertet: Depression, Angstzustände, körperliche Funktion, Schmerzbeeinträchtigung, Müdigkeit, Schlafstörungen und Fähigkeit zur Teilnahme an sozialen Rollen/Aktivitäten.
7. State Anxiety Inventory (SAI): Das SAI ist ein wichtiges 20-Punkte-Maß für Angstzustände und wird als Manipulationstest für unsere Verhaltensinterventionen verwendet.
8. SF-12-Gesundheitsumfrage (SF-12): Hierbei handelt es sich um eine 12-Punkte-Version der SF-36-Gesundheitsumfrage zur Beurteilung der allgemeinen geistigen und körperlichen Funktionsfähigkeit sowie der allgemeinen gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
9. Beck Depression Inventory (BDI): Dies ist eine 21-Punkte-Standardbewertung, die häufig zur Messung klinischer Depressionen verwendet wird.
10. Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI): Dies ist eine 10-Punkte-Bewertung zur Messung der Schlafqualität.
11. Cohen Perceived Stress Scale (PSS): Diese Bewertung ist für die Stresskontrolle in unseren Analysen von entscheidender Bedeutung und ein potenzieller Prädiktor für klinische Schmerzverbesserungen
12. Skala für positive und negative Affekte (PANAS): Hierbei handelt es sich um eine 20-Punkte-Selbstberichtsbewertung, mit der positive und negative Affekte bei einer Person bewertet werden.
13. UNCOPE: Hierbei handelt es sich um eine 6-Punkte-Skala, die eine einfache und schnelle Möglichkeit bietet, das Risiko für Missbrauch und Abhängigkeit von Alkohol und anderen Drogen zu ermitteln
14. Test zur Identifizierung von Cannabiskonsumstörungen (CUDIT): Testet aktuelle Cannabiskonsumstörungen (Missbrauch oder Abhängigkeit) gemäß DSM-IV
15. Problematischer Marihuanakonsum (PUM): Misst den schädlichen ICD-10-Konsum zusammen mit Problemen in zwischenmenschlichen Beziehungen und psychophysischen Funktionen.
16. Der Cannabis Abuse Screening Test (CAST) identifiziert Muster des Cannabiskonsums, die negative Folgen auf sozialer oder gesundheitlicher Ebene für den Konsumenten selbst oder andere haben.
17. Bowdle-Fragebogen: Dieser Fragebogen bewertet drei psychedelische Wirkungen (Drogenrausch, Veränderungen der inneren Wahrnehmung und Veränderungen der äußeren Wahrnehmung) anhand von 13 Fragen, die auf einer visuellen Analogskala von 100 mm bewertet wurden (von 0, keine Wirkung, bis 100, maximale Wirkung). Die innere Wahrnehmung spiegelt innere Gefühle wider, die nicht der Realität entsprechen, und ergibt sich aus Fragen bezüglich des Hörens unrealistischer Stimmen oder Geräusche, unrealistischer Gedanken und paranoider oder ängstlicher Gefühle. Die äußere Wahrnehmung weist auf eine Fehlwahrnehmung eines äußeren Reizes oder einer Veränderung im Bewusstsein der Umgebung des Subjekts hin und ergibt sich aus Fragen zur Wahrnehmungsveränderung von Körperteilen, zur Veränderung der Umgebung, zum veränderten Zeitablauf, zur Schwierigkeit, Gedanken zu kontrollieren usw die Veränderung der Farbe und Klangintensität.

Bestimmung der Stichprobengröße und Trennschärfe:

Zum jetzigen Zeitpunkt hat die vorgeschlagene Studie explorativen Charakter. Nichtsdestotrotz erfordern Zufallseffektmodelle eine Stichprobe von 15 bis 20 Teilnehmern pro Gruppe, um eine ausreichende statistische Aussagekraft zu erreichen, um eine große Effektgröße in fMRT-basierten Regressionsmodellen zu erkennen. Wir haben wiederholt festgestellt, dass die Stichprobengrößen 15–16 (pro Gruppe) die neuronalen Korrelate der Schmerzlinderung über mehrere fMRT-Testpunkte hinweg zuverlässig erkennen können. Da jedoch individuelle Unterschiede in der Schmerzempfindlichkeit und zwischen Gruppenvergleichen die Fähigkeit zur Beurteilung relativ kleiner Unterschiede in der neuronalen Aktivierung im Laufe der Zeit verringern könnten, werden 100 Teilnehmer (50 pro Gruppe) rekrutiert, um Studienhypothesen zu testen. Die in dieser Pilotstudie gesammelten Daten werden auch zur Abschätzung der Effektstärken verwendet, um bei der Gestaltung einer größeren vollumfänglichen Folgestudie zu helfen.

Datenanalysen und Interpretation:

Alter und Geschlecht werden als Kovariaten eingegeben, wenn in allen geeigneten Analysen Unterschiede zwischen den Gruppen bestehen. Wie bisher werden die VAS-Schmerzintensitäts- und -Unannehmlichkeitsbewertungen in separaten Analysen untersucht. Um die Studienhypothesen zu testen, wird eine 2 (Gruppe: mittlere Dosis vs. Placebo) x 2 (Ruhe vs. Cannabis/Placebo) ANOVA mit wiederholten Messungen (RM) eingesetzt. Post-hoc-T-Tests mit gepaarten Stichproben (in jeder Gruppe) werden durchgeführt, um signifikante Haupteffekte und Interaktionen auf Verhaltens- und neuronale Reaktionen zu testen. Aus Sitzung 1 abgeleitete Schmerzbewertungen können als Kovariaten eingegeben werden. Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der explorativen Ergebnisse (psychologische Bewertungen) werden mit einer 2 (Gruppe) x 2 (vor vs. nach) RM-ANOVA bewertet.

Einbeziehung von Frauen und Minderheiten: Die Themen umfassen alle Geschlechter und Rassen. Wir planen, über 2500 Probanden aus dem Rekrutierungsdienst des ACTRI, 11 verschiedenen Anbietern und der örtlichen Gemeinschaft zu überprüfen. Basierend auf früheren Arbeiten werden wir 54 % nicht-hispanische Weiße, 15 % nicht-hispanische Schwarze, 17 % Hispanoamerikaner, 7 % asiatische/pazifische Inselbewohner, 1 % amerikanische Ureinwohner/Indianer und 6 % andere rekrutieren. Wenn es erforderlich ist, eine Minderheitenrepräsentation zu erreichen, werden unterrepräsentierte Rassengruppen gezielt für die Rekrutierung ausgewählt.

Allgemeine Überlegungen:

Daten für alle einzelnen Probanden, die randomisiert oder dem Studienmedikament ausgesetzt wurden, werden in Datenlisten dargestellt. Kontinuierliche Daten werden anhand der folgenden deskriptiven zusammenfassenden Statistiken zusammengefasst: Anzahl der Probanden (n), Mittelwert, Standardabweichung (SD), Standardfehler (SE), Median, Minimalwert (Min.) und Maximalwert (Max.). Kategoriale Daten werden anhand von Zählungen und Prozentsätzen zusammengefasst.