支持大麻引起的疼痛缓解的大脑机制

“中等”剂量（按重量计 5.1% THC；NIDA 供应；密西西比大学）蒸发大麻对经过充分验证的有害热刺激 (49°) 的行为（视觉模拟量表）和神经（脑血流量）影响C) 和新兴的 fMRI 灌注技术（动脉自旋标记）将与安慰剂（<.1% THC/体重）进行比较。 大麻将使用便携式 Volcano 汽化器进行自我给药——一种安全可靠的大麻素肺内给药方法和 Foltin 均匀吸气程序 (FUPP)，这是一种常用于大麻研究的既定吸入方案，可减少受试者之间剂量的可变性。

人类参与的持续时间 拟议研究的成功完成将包括总共 2 节课。 在他们注册之前，潜在的受试者将首先通过电话进行筛选，以确定他们是否有资格参加拟议的项目。 受试者的初步筛选和他们正式参加研究之间最多可能有 2 周的时间。

注册和第一次实验会话之间有 14 天的间隔，将提供时间来注册队列、组随机化和个性化调度。 确定时间表后，将安排受试者的基线评估和基线测试会议，研究协调员将安排药理学测试会议。 会议可以包括周末；这种方法将提高研究的可行性、合规性和依从性。

计划的数据收集

数据采集​​：

将从所有受试者收集以下信息：姓名、出生日期、年龄、性别、种族、电话号码、电子邮件地址、惯用手、当前/以前的药物和大麻治疗方案。

所有提议的程序都被描述为“实验性的”。

Study Session 1：受试者将首先向 ACTRI 报告。 获得知情同意后，如果受试者是女性且处于育龄期（<55 岁），他们将接受基于尿液的妊娠试验。 参与者还将进行以大麻为重点的尿液筛查。 将聘请研究技术人员根据我们的纳入和排除标准确定参与者资格，包括审查 MRI 筛查资格。 这些标准将简单地基于自我报告和各自医生对病史的评估，“根据需要”。 在满足研究纳入标准后，受试者将接受管理并完成一份会前研究问卷，并将接受培训以可靠地使用视觉模拟量表 (VAS) 来评估他们的疼痛。

心理物理测试

热刺激：与我们之前所有 IRB 批准的实验一样，MEDOC TSA-II 将用于提供所有热刺激。 所有刺激温度将小于或等于 50°C，志愿者可以随时自由逃离刺激器。 任何刺激都不会产生组织损伤。 本研究将使用 16x16 毫米的表面积来传递中性和有害刺激。 这个适度的刺激区域允许提供相对广泛的有害刺激（高达 50°C，持续 30 秒），而不会造成组织损伤或明显的受试者退出/退出。 该温度范围内的刺激已被 PI 和世界各地的众多实验室广泛使用，并且不会产生组织损伤或灼伤。 为了便于从刺激器中取出，刺激器将连接到定制设计的热刺激探头支架上。 参与者将把他们的小腿放在探头支架的顶部，并且不会被束缚或以其他方式束缚。 因此，参与者将能够随时简单地抬起他们的腿。

大麻管理

大麻将被储存在加州大学圣地亚哥分校研究药房的一个带锁和警报的冰箱中，直到它被分配给受试者。 将向每个受试者提供一个锁箱，用于存放分配给他们的胶囊。

这些药物未经 FDA 批准用于拟议的受试者人群和目的。 拟议研究的 IND 正在准备中，将在 IRB 批准之前提交。

研究药物：来自以下 NIDA 批次的散装大麻将从密西西比大学的 NIDA 供应处购买。 NIDA/密西西比大学的大麻供应量每年的确切百分比各不相同。 许多过去的 UCSD/CMCR 研究都使用了 NIH/NIDA 的供应。

1. THC 占主导地位（THC ~5.1%，CBD <0.1%，“THC”）
2. 安慰剂大麻（THC <0.1%，“安慰剂”）

研究治疗将在研究护士的直接观察下使用提示吸入程序进行。 在开始程序之前，将向受试者提供口头指示。 相应剂量的大麻或安慰剂将使用 VOLCANO-System-Vaporizer (VSV) 雾化。 VSV 通过热空气蒸发释放大麻的活性成分。 含有大麻活性成分的蒸汽被困在一个袋子里。 附在袋子上的喉舌允许吸入。 受试者将坐在指定吸烟室（在 ACTRI 中）的椅子上，并将获得装有雾化大麻的袋子。 研究护士/研究技术人员将从相邻房间提供口头提示。 护士将指示受试者吸气 5 秒钟。 然后将指示受试者从嘴唇上取下护嘴并保持吸入 5 秒钟（如果可能）。 接下来，将指示受试者完全呼气。 受试者将有 40 秒的休息时间，直到该过程再重复 3 次，届时预计袋子中的大麻含量将完全耗尽。

只有研究医师、研究药剂师和研究协调员才能确定大麻剂量。 这将是一项双盲研究。

实验阶段：所有提议的程序都具有“实验性”的特征。

会话 1：此会话将用作基线控制。

• 受试者将首先到奥特曼临床与转化研究所（加压临床室）报到。
• 在获得知情同意后，研究技术人员将根据我们的纳入和排除标准确认参与者的资格。 然后，如果女性参与者处于育龄期，他们将接受基于尿液的妊娠试验。
• 将测量体重以确定合适的药物剂量
• 一旦资格标准审查完成，研究技术人员将开始会话的心理物理训练和基线疼痛测试部分。
• 参与者将接受培训，以可靠地使用视觉模拟量表 (VAS) 来评估他们的疼痛并引入热刺激。 参与者将使用 MEDOC TSA-II 和 VAS 熟悉 32、5 秒持续时间刺激（35 - 49°C）。 当受试者仰卧时，刺激将被传递到右小腿的后部。
• 将通过管理总共四个热系列来评估对有害热的基线心理物理反应。 热系列（4 分钟和 24 秒）包括 10 个交替的 12 秒高原 49°C 和 35°C 刺激右小腿后部。 在完成第一个热系列后，热探头将移动到右小腿背面的不同区域。 在每个系列之后收集 VAS 疼痛强度和不适评级。
• 在前两个热系列中，受试者将被指示“尽量保持静止”。 然后我们将指导他们静坐 10 分钟，以控制随后的热测试-fMRI 实验会话（实验会话 2）中经过的时间。
• 10 分钟后，将执行两个热系列。
• 成功完成感官测试后，参与者将完成研究问卷（请参阅研究评估问卷）。
• 成功完成第 1 期研究后将进行随机化。

参与者随机化：

随机化将在研究协调员维护的筛选/注册日志中进行跟踪。 将对随机化进行分层，以便每个性别都有各自的随机化代码列表。

使用基于 Excel 的随机数生成器，将在 120 个代码块（假设 20% 的损耗）中随机分配男性和女性，而无需替换。 然后，受试者将被随机分配到两组中的一组（5% THC/体重 vs. <.1% THC/体重）。 研究协调员负责招募、安排和随机化受试者。

分组随机化

THC 5.1% 组 • 50 名受试者将接受“中等”剂量（按重量计 5.1% THC；NIDA 供应；密西西比大学）的汽化大麻

THC .1% 安慰剂组

• 五十名受试者将接受“非常低”剂量（<.1% THC 重量；NIDA 供应；密西西比大学）的汽化大麻

以下程序将分别在每个组中执行。

第 2 节：至少 2 天后，受试者将向 ACTRI 报告以完成第 2 节研究。完成本节的数据收集不会超过 1.5 小时。

• 一名研究技术人员会在受试者到达 ACTRI 时向他们致意，并引导他们前往加压室。
• ACTRI 护士随后将进行基于大麻的药物筛查。
• 将测量体重以确认规定的药物剂量。
• 接下来，研究技术人员将向受试者发布研究评估（通过 REDCap）。
• 然后将受试者放置在扫描仪中。
• 呼吸换能器将安装在胸部。
• 休息：将指示受试者闭上眼睛并减少运动。热系列（4 分钟和 24 秒）包含 10 个，交替的 12 秒高原 49°C 和 35°C 对右小腿后部的刺激。 在 fMRI 采集期间将管理两个热系列。 在每个系列之后收集 VAS 疼痛强度和不愉快等级。 在每个热系列后，热探头将移动到右小腿的不同位置，以减少潜在的习惯和敏感。 将指示受试者不要移动并闭上眼睛。
• 汽化大麻管理：然后受试者将被护送到 ACTRI 的加压室。 受试者将通过 Volcano 汽化器吸入雾化大麻来服用汽化大麻。 研究护士/研究技术人员将从相邻房间提供口头提示。 护士将指示受试者吸气 5 秒钟。 然后将指示受试者从嘴唇上取下护嘴并保持吸入 5 秒钟（如果可能）。 接下来，将指示受试者完全呼气。 受试者将有 40 秒的休息时间，直到该过程再重复 3 次和/或直到袋子里的东西完全耗尽。
• 大麻给药 10 分钟后，将在 MRI 扫描仪中重新定位所述对象。
• 在 fMRI 采集期间将管理另外两个热系列。 VAS 评级将在每个热系列赛后进行评估。
• 然后我们将进行结构扫描。

结果测量：

1. 脑血流量（平均血液灌注；mL 血液/100 克组织/分钟）：将在动脉自旋标记和 BOLD fMRI 期间评估脑血流量 (CBF) 的变化。
2. 视觉模拟量表 (VAS)：将根据对有害热刺激的反应评估疼痛等级。 将使用视觉模拟量表评估疼痛强度和不愉快程度。 最低等级（“0”）被指定为“无痛”，而最高等级（“10”）被标记为“可想象的最强烈”或“可想象的最不愉快”。 较高的数字对应于较高的疼痛。

3. 呼吸率（Biopac 呼吸换能器）：呼吸率的变化可以预测镇痛和健康促进。 我们将能够实时识别是否正确收集了呼吸率数据。 因此，无需对这些数据进行裁定。

   学习评估问卷：

   所有调查问卷都将使用研究人员管理和监督的 iPAD 平板电脑上的研究电子数据采集 (REDCap) 平台发送。 将在 REDCap 平台上呈现的问卷包括以下内容：

4. 情绪状态概况调查问卷（POMS 简表）：这是一个 40 项测量 6 种情绪状态的方法：紧张-焦虑、抑郁-沮丧、愤怒-敌意、活力-活动、疲劳-惰性和困惑-困惑。 该评估被 IMMPACT 小组推荐为情绪功能的核心衡量标准。
5. 受试者对变化的总体印象 (PGIC)：这是一项自我报告评估，建议用于评估自我报告的对试验改善/治疗效果改善的看法。
6. PROMIS 29 项概况：这是一项包含 29 项的通用健康相关调查，评估以下 7 个领域：抑郁、焦虑、身体机能、疼痛干扰、疲劳、睡眠障碍以及参与社会角色/活动的能力。
7. 状态焦虑量表 (SAI)：SAI 是一个突出的 20 项焦虑测量，将用作我们行为干预的操纵检查。
8. SF-12 健康调查 (SF-12)：这是 SF-36 项目健康调查的 12 项版本，旨在评估一般心理和身体机能以及与健康相关的整体生活质量。
9. 贝克抑郁量表 (BDI)：这是一个包含 21 项的标准评估，广泛用于测量临床抑郁症。
10. 匹兹堡睡眠质量指数 (PSQI)：这是一项包含 10 项的评估，旨在衡量睡眠质量。
11. Cohen Perceived Stress Scale (PSS)：该评估对于控制我们分析中的压力至关重要，也是临床疼痛改善的潜在预测指标
12. 正面和负面影响量表 (PANAS)：这是一个包含 20 个项目的自我报告评估，用于评估受试者的正面和负面影响。
13. UNCOPE：这是一个包含 6 个项目的量表，提供了一种简单快捷的方法来识别酒精和其他药物滥用和依赖的风险
14. 大麻使用障碍识别测试 (CUDIT)：根据 DSM-IV 筛查当前的大麻使用障碍（滥用或依赖）
15. 有问题的大麻使用 (PUM)：衡量 ICD-10 有害使用以及人际关系和身心功能方面的问题。
16. 大麻滥用筛查测试 (CAST) 可识别大麻使用模式，从而对使用者本人或他人的社会或健康水平造成负面影响。
17. Bowdle 调查问卷：该调查问卷从 100 毫米视觉模拟量表（从 0，无影响到 100，最大影响）上评分的 13 个问题中评估 3 种迷幻效果（药物高、内部感知改变和外部感知改变）。 内部知觉反映了与现实不符的内心感受，源于对听到不切实际的声音或声音以及有不切实际的想法和偏执或焦虑情绪的问题。 外部知觉表示对外部刺激的错误知觉或对主体周围环境意识的变化，源自有关身体部位的知觉变化、周围环境的变化、时间的变化、控制思想的困难以及颜色和声音强度的变化。

样本量确定和功效：

在这个阶段，拟议的研究本质上是探索性的。 尽管如此，随机效应模型需要每组 15-20 名参与者的样本才能获得足够的统计能力来检测基于 fMRI 的回归模型中的大效应量。 我们一再发现，样本量 15-16（每组）可以可靠地检测跨多个 fMRI 测试点的疼痛缓解的神经相关性。 然而，由于疼痛敏感性和组间比较的个体差异可能会降低评估随时间变化的神经激活相对较小差异的能力，因此将招募 100 名参与者（每组 50 名）来检验研究假设。 该试点研究中收集的数据也将用于估计效应大小，以帮助设计更大的完全有力的后续试验。

数据分析和解释：

如果在所有适当的分析中存在组间差异，则年龄和性别将作为协变量输入。 和以前一样，VAS 疼痛强度和不适评级将在单独的分析中进行检查。 为了检验研究假设，将采用 2（组：中剂量与安慰剂）X 2（休息与大麻/安慰剂）重复测量 (RM) 方差分析。 将进行事后配对样本 t 检验（在每组中）以测试对行为和神经反应的显着主要影响和相互作用。 从会话 1 中得出的疼痛评级可以作为协变量输入。 探索性结果（心理评估）的组间差异将通过 2（组）X 2（前与后）RM 方差分析进行评估。

包括妇女和少数民族：受试者将包括所有性别和种族。 我们计划从 ACTRI 招聘服务、11 家独立供应商和当地社区的 2500 多个受试者中进行筛选。 根据之前的工作，我们的目标是招募 54% 的非西班牙裔白人、15% 的非西班牙裔黑人、17% 的西班牙裔、7% 的亚裔/太平洋岛民、1% 的美洲原住民/美洲印第安人和 6% 的其他人。 如果有必要获得少数民族代表，将专门针对代表性不足的种族群体进行招募。

一般注意事项：

随机化或暴露于研究药物的所有个体受试者的数据将在数据列表中呈现。 连续数据将使用以下描述性汇总统计数据进行汇总：受试者数量 (n)、平均值、标准偏差 (SD)、标准误差 (SE)、中位数、最小值 (min) 和最大值 (max)。 分类数据将使用计数和百分比进行汇总。