대마초 유발 통증 완화를 지원하는 뇌 메커니즘

잘 검증된 유해한 열 자극(49° C) 위약(<.1% THC/중량)과 비교할 때 새로운 fMRI 관류 기술(동맥 스핀 라벨링)이 수행될 것입니다. 대마초는 안전하고 신뢰할 수 있는 카나비노이드의 폐내 투여 방법인 휴대용 화산 기화기와 Foltin Uniform Puff Procedure(FUPP)를 사용하여 자가 투여됩니다.

인간 참여 기간 제안된 연구의 성공적인 완료에는 총 2개의 세션이 포함됩니다. 등록하기 전에 잠재적 피험자는 제안된 프로젝트에 대한 자격이 있는지 확인하기 위해 먼저 전화로 선별됩니다. 피험자의 초기 선별과 공식 연구 등록 사이에는 최대 2주가 걸릴 수 있습니다.

등록과 첫 번째 실험 세션 사이의 14일 간격에는 코호트, 그룹 무작위화 및 개별 일정을 등록할 시간이 제공됩니다. 일정이 결정되면 피험자의 기준선 평가 및 기준선 테스트 세션 일정이 잡히고 연구 코디네이터(들)가 약리학적 테스트 세션 일정을 잡습니다. 세션에는 주말이 포함될 수 있습니다. 이 접근법은 연구 타당성, 준수 및 준수를 증가시킬 것입니다.

계획된 데이터 수집

데이터 수집:

이름, 생년월일, 나이, 성별, 민족, 전화번호 이메일 주소, 손잡이, 현재/이전 약물 및 대마초 요법과 같은 모든 주제에서 다음 정보가 수집됩니다.

제안된 모든 절차는 "실험적"인 것으로 특징지어집니다.

연구 세션 1: 피험자는 먼저 ACTRI에 보고합니다. 정보에 입각한 동의를 얻은 후 피험자가 여성이고 가임 연령(<55세)인 경우 소변 기반 임신 테스트를 실시합니다. 참가자는 또한 대마초에 초점을 맞춘 소변 검사를 받게 됩니다. 연구 기술자를 고용하여 MRI 검사 자격 검토를 포함하여 포함 및 제외 기준에 따라 참가자 자격을 결정합니다. 이러한 기준은 "필요에 따라" 각자의 의사가 작성한 병력에 대한 자가 보고 및 평가를 기반으로 합니다. 연구 포함 기준을 충족한 후, 피험자는 세션 전 연구 설문지를 관리하고 작성하며 시각적 아날로그 척도(VAS)를 안정적으로 사용하여 통증을 평가하도록 교육을 받습니다.

심리신체검사

열 자극: 이전의 모든 IRB 승인 실험과 마찬가지로 MEDOC TSA-II를 사용하여 모든 열 자극을 전달합니다. 모든 자극 온도는 50°C 이하이며 지원자는 언제든지 자극기에서 자유롭게 벗어날 수 있습니다. 어떤 자극도 조직 손상을 일으키지 않습니다. 이 연구는 중립적이고 유해한 자극을 전달하기 위해 16x16mm 표면적을 사용할 것입니다. 이 겸손한 자극 영역은 조직 손상이나 상당한 피험자 철수/중단 없이 상대적으로 광범위한 유해 자극이 전달되도록 합니다(30초 동안 최대 50°C). 이 온도 범위의 자극은 PI 및 전 세계 수많은 실험실에서 광범위하게 사용되었으며 조직 손상이나 화상을 일으키지 않습니다. 자극기에서 쉽게 제거할 수 있도록 자극기는 맞춤 설계된 열 자극 프로브 홀더에 부착됩니다. 참가자는 종아리를 프로브 홀더 위에 놓고 끈으로 묶거나 구속하지 않습니다. 따라서 참가자는 언제든지 다리를 들어 올릴 수 있습니다.

대마초 관리

대마초는 피험자에게 분배될 때까지 UCSD 연구 약국의 잠긴 알람 냉동고에 보관됩니다. 각 대상에게는 할당된 캡슐을 보관할 수 있는 잠금 상자가 제공됩니다.

이러한 약물은 제안된 대상 집단 및 목적에 대해 FDA 승인을 받지 않았습니다. 제안된 연구에 대한 IND는 준비 중이며 IRB 승인을 기다리는 동안 제출될 예정입니다.

연구 약물: 다음 NIDA 배치의 대량 대마초는 University of Mississippi의 NIDA 공급처에서 구입할 것입니다. NIDA/University of Mississippi의 대마초 공급은 해마다 사용 가능한 정확한 비율이 다릅니다. 수많은 과거 UCSD/CMCR 연구에서 NIH/NIDA 공급 장치를 사용했습니다.

1. THC 지배적(THC ~5.1%, CBD <0.1%, "THC")
2. 위약 대마초(THC <0.1%, "위약")

연구 치료는 단서 흡입 절차를 사용하여 연구 간호사의 직접적인 관찰하에 시행될 것입니다. 피험자는 절차를 시작하기 전에 구두 지침을 받게 됩니다. 대마초 또는 위약의 각 용량은 VOLCANO-System-Vaporizer(VSV)를 사용하여 에어로졸화됩니다. VSV는 뜨거운 공기에 의한 기화를 통해 대마초의 활성 성분을 방출합니다. 대마초의 활성 성분을 가진 증기는 가방에 갇혀 있습니다. 가방에 부착된 마우스피스는 흡입을 허용합니다. 피험자는 지정된 흡연실(ACTRI 내)의 의자에 앉아 에어로졸화된 대마초가 들어 있는 가방을 받게 됩니다. 연구 간호사/연구 기술자는 인접한 방에서 구두 단서를 제공할 것입니다. 간호사는 피험자에게 5초 동안 숨을 들이쉬도록 지시할 것입니다. 그런 다음 대상자는 입술에서 마우스피스를 제거하고 가능한 경우 5초 동안 흡입을 유지하도록 지시받습니다. 다음으로 피험자에게 완전히 숨을 내쉬도록 지시합니다. 피험자는 이 과정을 최대 3번 더 반복할 때까지 40초의 휴식 시간을 갖게 되며, 이 때 가방의 대마초 내용물이 완전히 고갈될 것으로 예상됩니다.

연구 의사, 연구 약사 및 연구 코디네이터만이 대마초 복용량을 확인할 수 있습니다. 이것은 이중 맹검 연구가 될 것입니다.

실험 세션: 제안된 모든 절차는 "실험"으로 특징지어집니다.

세션 1: 이 세션은 기준 제어 역할을 합니다.

• 피험자는 먼저 Altman Clinical and Translational Research Institute(압력 임상실)에 보고하게 됩니다.
• 정보에 입각한 동의를 얻은 후 연구 기술자는 포함 및 제외 기준에 따라 참가자 자격을 확인합니다. 그런 다음 여성 참가자가 가임기인 경우 소변 기반 임신 검사를 받게 됩니다.
• 적절한 약물 용량을 확인하기 위해 체중을 측정합니다.
• 적격성 기준 검토가 완료되면 연구 기술자는 세션의 정신 물리학 교육 및 기본 통증 테스트 부분을 시작합니다.
• 참가자는 시각적 아날로그 척도(VAS)를 안정적으로 사용하여 통증을 평가하고 열 자극을 도입하도록 훈련을 받게 됩니다. 참가자는 MEDOC TSA-II 및 VAS 사용을 사용하여 32, 5s 기간 자극(35 - 49°C)에 익숙해집니다. 피험자가 누운 자세로 오른쪽 종아리 뒤쪽으로 자극이 전달됩니다.
• 유해한 열에 대한 기본 정신물리학적 반응은 총 4개의 열 시리즈를 시행하여 평가됩니다. 열 시리즈(4분 및 24초)에는 오른쪽 종아리 뒤쪽에 49°C 및 35°C 자극을 번갈아 가며 12초씩 10회 자극하는 것이 포함됩니다. 열 프로브는 첫 번째 열 시리즈가 완료된 후 오른쪽 종아리 뒤쪽의 다른 영역으로 이동됩니다. VAS 통증 강도 및 불쾌도 등급은 각 시리즈 후에 수집됩니다.
• 처음 두 개의 히트 시리즈에서 피험자는 "가만히 있으려고 노력하라"는 지시를 받게 됩니다. 그런 다음 후속 열 테스트-fMRI 실험 세션(실험 세션 2)에서 경과된 시간을 제어하기 위해 10분 동안 조용히 앉아 있도록 지시합니다.
• 10분 경과 후, 2회의 온열 시리즈가 시행됩니다.
• 감각 테스트를 성공적으로 완료한 후 참가자는 연구 설문지를 작성합니다(연구 평가를 위한 설문지 참조).
• 연구 세션 1이 성공적으로 완료된 후 무작위 배정이 이루어집니다.

참가자 무작위화:

무작위화는 연구 코디네이터(들)에 의해 유지되는 스크리닝/등록 로그에서 추적될 것입니다. 무작위화는 각 성별이 각각의 무작위화 코드 목록을 갖도록 계층화됩니다.

남성과 여성은 Excel 기반 난수 생성기를 사용하여 120개 코드 블록(20% 감소 가정)에서 교체 없이 무작위로 추출됩니다. 피험자는 두 그룹 중 하나로 무작위 배정됩니다(5% THC/체중 대 <.1% THC/체중). 연구 코디네이터는 피험자 등록, 스케줄링 및 무작위화를 담당합니다.

그룹 무작위화

THC 5.1% 그룹 • 50명의 피험자는 증발된 대마초의 "중간" 용량(무게 기준 THC 5.1%, NIDA 공급, 미시시피 대학)을 받게 됩니다.

THC .1% 플라시보 그룹

• 50명의 피험자는 증발된 대마초의 "매우 낮은" 용량(<.1% THC 중량, NIDA 공급, University of Mississippi)을 받게 됩니다.

다음 절차는 각 그룹에서 각각 수행됩니다.

세션 2: 최소 2일이 경과한 후 피험자는 연구 세션 2를 완료하기 위해 ACTRI에 다시 보고합니다. 이 세션의 데이터 수집은 완료하는 데 1.5시간 이상 걸리지 않습니다.

• 연구 기술자가 ACTRI에 도착한 피험자를 맞이하고 가압실로 안내합니다.
• 그런 다음 ACTRI 간호사는 대마초 기반 약물 검사를 시행합니다.
• 처방된 약물 용량을 확인하기 위해 체중을 측정합니다.
• 다음으로 연구 기술자는 REDCap을 통해 피험자에게 연구 평가를 발행합니다.
• 그러면 피사체가 스캐너에 배치됩니다.
• 호흡 변환기가 가슴 전체에 장착됩니다.
• 휴식: 피험자는 눈을 감고 움직임을 줄이도록 지시받습니다. 오른쪽 종아리 뒤쪽에 49°C 및 35°C 자극을 번갈아 가며 12초씩 10번 반복하는 열 시리즈(4분 및 24초). fMRI 획득 중에 두 개의 열 시리즈가 관리됩니다. VAS 통증 강도 및 불쾌도 등급은 각 시리즈 후에 수집됩니다. 열 프로브는 잠재적인 습관화 및 민감화를 줄이기 위해 각 열 시리즈 후에 오른쪽 종아리의 다른 위치로 이동됩니다. 피험자는 움직이지 말고 눈을 감고 있어야 합니다.
• 증발된 대마초 투여: 피험자는 ACTRI의 여압실로 안내됩니다. 피험자는 Volcano 기화기를 통해 에어로졸화된 대마초를 흡입하여 기화된 대마초를 투여받습니다. 연구 간호사/연구 기술자는 인접한 방에서 구두 단서를 제공할 것입니다. 간호사는 피험자에게 5초 동안 숨을 들이쉬도록 지시할 것입니다. 그런 다음 대상자는 입술에서 마우스피스를 제거하고 가능한 경우 5초 동안 흡입을 유지하도록 지시받습니다. 다음으로 피험자에게 완전히 숨을 내쉬도록 지시합니다. 피험자는 이 과정이 최대 3번 더 반복될 때까지 및/또는 백의 내용물이 완전히 고갈될 때까지 40초의 휴식 시간이 주어집니다.
• 대마초 투여 10분 후 MRI 스캐너에서 해당 대상의 위치를 ​​변경합니다.
• fMRI 획득 중에 두 번 더 열 시리즈가 관리됩니다. VAS 등급은 각 히트 시리즈 후에 평가됩니다.
• 그런 다음 구조 스캔을 획득합니다.

결과 측정:

1. 대뇌 혈류(평균 혈액 관류; mL 혈액/100g 조직/분): 대뇌 혈류(CBF)의 변화는 동맥 스핀 라벨링 및 BOLD fMRI 동안 평가됩니다.
2. VAS(Visual Analog Scale): 유해한 열 자극에 대한 반응으로 통증 등급을 평가합니다. 통증 강도 및 불쾌도 등급은 Visual Analog Scale로 평가됩니다. 최소 등급("0")은 "통증 없음"으로 지정된 반면 최대 등급("10")은 "상상할 수 있는 가장 강렬한" 또는 "상상할 수 있는 가장 불쾌한"으로 표시됩니다. 숫자가 높을수록 더 높은 통증에 해당합니다.

3. 호흡수(Biopac 호흡 변환기): 호흡수 변화는 무통증 및 건강 증진을 예측할 수 있습니다. 호흡수 데이터가 적절하게 수집되고 있는지 실시간으로 확인할 수 있습니다. 따라서 이러한 데이터를 판단할 필요가 없습니다.

   연구 평가를 위한 설문지:

   모든 설문지는 연구 인력이 관리하고 감독하는 iPAD 태블릿의 REDCap(Research Electronic Data Capture) 플랫폼을 사용하여 전달됩니다. REDCap 플랫폼에서 제시되는 설문지는 다음과 같습니다.

4. 기분 상태 설문지 프로필(POMS-약식): 긴장-불안, 우울-낙담, 분노-적대감, 활기-활성, 피로-무력, 혼란-당황 등 6가지 기분 상태에 대한 40개 항목 측정입니다. 이 평가는 정서적 기능의 핵심 측정으로 IMMPACT 그룹에서 권장합니다.
5. PGIC(Subjects' Global Impression of Change): 이것은 치료의 시도/효능에 대한 개선에 대한 자가 보고 인식을 평가하기 위해 권장되는 자가 보고 평가입니다.
6. PROMIS 29-Item Profile: 이것은 우울, 불안, 신체 기능, 통증 간섭, 피로, 수면 장애 및 사회적 역할/활동 참여 능력의 7개 영역을 평가하는 29개 항목의 일반적인 건강 관련 설문 조사입니다.
7. State Anxiety Inventory(SAI): SAI는 불안에 대한 눈에 띄는 20개 항목 척도이며 행동 개입을 위한 조작 검사로 활용될 것입니다.
8. SF-12 건강 조사(SF-12): 일반적인 정신 및 신체 기능과 전반적인 건강 관련 삶의 질을 평가하기 위해 고안된 SF-36 항목 건강 조사의 12개 항목 버전입니다.
9. Beck Depression Inventory(BDI): 이것은 임상적 우울증을 측정하는 데 널리 사용되는 21개 항목의 표준 평가입니다.
10. Pittsburgh Sleep Quality Index(PSQI): 수면의 질을 측정하기 위해 고안된 10개 항목 평가입니다.
11. Cohen Perceived Stress Scale(PSS): 이 평가는 분석에서 스트레스를 제어하는 ​​데 중요할 뿐만 아니라 임상 통증 개선의 잠재적 예측 인자입니다.
12. 긍정적 및 부정적 영향 척도(PANAS): 이것은 피험자의 긍정적 및 부정적 영향을 평가하는 데 사용되는 20개 항목의 자기 보고식 평가입니다.
13. UNCOPE: 알코올 및 기타 약물에 대한 남용 및 의존의 위험을 식별하는 간단하고 빠른 수단을 제공하는 6개 항목 척도입니다.
14. 대마초 사용 장애 식별 검사(CUDIT): DSM-IV에 따른 현재 대마초 사용 장애(남용 또는 의존)에 대한 선별 검사
15. PUM(Problematic Use of Marijuana): ICD-10의 유해한 사용과 대인 관계 및 정신-신체 기능의 문제를 측정합니다.
16. 대마초 남용 선별 검사(CAST)는 대마초 사용 패턴을 식별하여 사용자 자신 또는 타인의 사회적 또는 건강 수준에 부정적인 결과를 초래합니다.
17. Bowdle 설문지: 이 설문지는 100mm 시각적 아날로그 척도(0, 효과 없음, 100, 최대 효과)에서 점수가 매겨진 13개 질문에서 3가지 환각 효과(약물 높음, 내부 인식 변경 및 외부 인식 변경)를 평가합니다. 내적 지각은 현실과 일치하지 않는 내적 감정을 반영하는 것으로 비현실적인 목소리나 소리를 듣고 비현실적인 생각과 편집증적 또는 불안한 감정에 대한 질문에서 파생된다. 외적 지각은 외부 자극에 대한 오인 또는 피험자 주변에 대한 인식의 변화를 나타내며 신체 부위의 지각적 변화, 주변 환경의 변화, 변화된 시간의 흐름, 사고 조절의 어려움, 색상 및 사운드 강도의 변화.

샘플 크기 결정 및 검정력:

이 단계에서 제안된 연구는 본질적으로 탐색적입니다. 그럼에도 불구하고 무작위 효과 모델은 fMRI 기반 회귀 모델에서 큰 효과 크기를 감지할 수 있는 충분한 통계적 검정력을 얻기 위해 그룹당 15~20명의 참가자 샘플이 필요합니다. 우리는 샘플 크기 15-16(그룹당)이 여러 fMRI 테스트 지점에서 통증 완화의 신경 상관 관계를 안정적으로 감지할 수 있음을 반복적으로 발견했습니다. 그러나 통증 민감도의 개인차와 그룹 간 비교는 시간 경과에 따른 신경 활성화의 상대적으로 작은 차이를 평가하는 능력을 감소시킬 수 있으므로 연구 가설을 테스트하기 위해 100명의 참가자(그룹당 50명)를 모집합니다. 이 파일럿 연구에서 수집된 데이터는 효과 크기를 추정하는 데에도 사용되어 더 큰 완전 동력 후속 시험을 설계하는 데 도움이 됩니다.

데이터 분석 및 해석:

모든 적절한 분석에서 그룹 간 차이가 있는 경우 연령과 성별이 공변량으로 입력됩니다. 이전과 마찬가지로 VAS 통증 강도 및 불쾌도 등급은 별도의 분석으로 검사됩니다. 연구 가설을 테스트하기 위해 2(그룹: 중간 용량 대 위약) X 2(휴식 대 대마초/위약) 반복 측정(RM) ANOVA를 사용할 것입니다. 사후 대응 샘플 t-테스트(각 그룹에서)는 행동 및 신경 반응에 대한 중요한 주요 효과 및 상호 작용을 테스트하기 위해 수행됩니다. 세션 1에서 도출된 통증 등급은 공변량으로 입력될 수 있습니다. 탐색 결과(심리적 평가)에 대한 그룹 간 차이는 2(그룹) X 2(사전 대 사후) RM ANOVA로 평가됩니다.

여성 및 소수자 포함: 대상에는 모든 성별과 인종이 포함됩니다. 우리는 ACTRI의 모집 서비스, 11개의 개별 제공자 및 지역 사회에서 2,500개 이상의 피험자를 선별할 계획입니다. 이전 작업을 기반으로 비 히스패닉 백인 54%, 비 히스패닉 흑인 15%, 히스패닉 17%, 아시아/태평양 섬 주민 7%, 아메리카 원주민/아메리칸 인디언 1%, 기타 6%를 모집하는 것을 목표로 할 것입니다. 소수자 대표를 확보하기 위해 필요한 경우, 과소 대표된 인종 그룹은 특별히 모집 대상이 됩니다.

일반 고려 사항:

연구 약물에 무작위로 노출되거나 노출된 모든 개별 대상에 대한 데이터가 데이터 목록에 표시됩니다. 연속 데이터는 다음 기술 요약 통계를 사용하여 요약됩니다: 대상 수(n), 평균, 표준 편차(SD), 표준 오차(SE), 중앙값, 최소값(min) 및 최대값(max). 범주형 데이터는 개수와 백분율을 사용하여 요약됩니다.