Мозговые механизмы, поддерживающие облегчение боли, вызванной каннабисом

Поведенческие (визуальная аналоговая шкала) и нервные (мозговой кровоток) эффекты «средней» дозы (5,1% ТГК по весу; поставка NIDA; Университет Миссисипи) испаренного каннабиса в ответ на хорошо подтвержденную вредную тепловую стимуляцию (49°С). C) и новый метод перфузии фМРТ (маркировка артериального спина) будет проводиться по сравнению с плацебо (<0,1% ТГК/вес). Каннабис будет вводиться самостоятельно с использованием портативного испарителя Volcano — безопасного и надежного метода внутрилегочного введения каннабиноидов и единообразной процедуры затяжки Фолтина (FUPP), установленного протокола ингаляции, обычно используемого в исследованиях каннабиса для уменьшения вариабельности дозировки среди субъектов.

Продолжительность участия человека Успешное завершение предлагаемого исследования будет включать в себя в общей сложности 2 сеанса. Перед зачислением потенциальных испытуемых сначала проверят по телефону, чтобы определить, подходят ли они для участия в предлагаемом проекте. Между первоначальным скринингом субъекта и его официальным включением в исследование может пройти до 2 недель.

В течение 14 дней между регистрацией и первым экспериментальным сеансом будет предоставлено время для регистрации когорт, групповой рандомизации и индивидуального планирования. После того, как расписания определены, будет запланирована базовая оценка субъектов и сеанс базового тестирования, а координатор(ы) исследования наметит сеансы фармакологического тестирования. Сессии могут включать выходные; этот подход повысит осуществимость исследования, соблюдение режима лечения и соблюдение режима лечения.

Запланированный сбор данных

Сбор данных:

От всех субъектов будет собираться следующая информация: имя, дата рождения, возраст, пол, этническая принадлежность, номер телефона, адрес электронной почты, рукопожатие, текущий/предыдущий режим приема наркотиков и каннабиса.

Все предложенные процедуры характеризуются как «экспериментальные».

Учебная сессия 1: Субъекты сначала отчитываются перед ACTRI. После получения информированного согласия. Если субъекты женского пола детородного возраста (<55 лет), им будет проведен тест на беременность на основе мочи. Участники также пройдут скрининг мочи на каннабис. Специалисты-исследователи будут наняты для определения права участников на основе наших критериев включения и исключения, включая проверку права на скрининг МРТ. Эти критерии будут просто основаны на самоотчете и оценке истории болезни их соответствующими врачами по мере необходимости. После выполнения критериев включения в исследование испытуемым затем будут назначены и заполнены один вопросник исследования перед сеансом, и они будут обучены надежному использованию визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) для оценки своей боли.

Психофизическое тестирование

Тепловая стимуляция: как и во всех наших предыдущих экспериментах, одобренных IRB, MEDOC TSA-II будет использоваться для доставки всех тепловых стимулов. Все температуры стимула будут меньше или равны 50°C, и добровольцы смогут покинуть стимулятор в любое время. Никакой стимул не вызовет повреждения тканей. В этом исследовании будет использоваться площадь поверхности 16x16 мм для доставки нейтральных и вредных раздражителей. Эта скромная площадь стимула позволяет доставлять относительно широкий спектр вредных стимулов (до 50 ° C в течение 30 секунд) без повреждения тканей или значительного отказа субъекта / выбывания. Стимулы в этом температурном диапазоне широко используются PI и многочисленными лабораториями по всему миру и не вызывают повреждения тканей или ожогов. Чтобы облегчить извлечение из стимулятора, стимулятор будет прикреплен к специально разработанному держателю зонда для термической стимуляции. Участники помещают свою икру на верхнюю часть держателя зонда и не будут пристегнуты ремнями или каким-либо иным образом ограничены. Поэтому участники в любой момент смогут просто поднять ноги.

Администрация каннабиса

Каннабис будет храниться в запертой и сигнализируемой морозильной камере в исследовательской аптеке UCSD до тех пор, пока не будет выдан субъектам. Каждому субъекту будет предоставлена ​​запирающаяся коробка для хранения назначенных им капсул.

Эти препараты не одобрены FDA для предложенной популяции и целей. IND для предлагаемого исследования находится в стадии подготовки и будет представлен после утверждения IRB.

Исследуемый препарат: нерасфасованная марихуана из следующих партий NIDA будет закуплена у поставщиков NIDA в Университете Миссисипи. Поставки каннабиса из NIDA/Университета Миссисипи из года в год варьируются в точном процентном соотношении. Многочисленные прошлые исследования UCSD/CMCR использовали поставку NIH/NIDA.

1. Доминирует ТГК (ТГК ~ 5,1%, КБД <0,1%, «ТГК»)
2. Конопля-плацебо (THC <0,1%, «плацебо»)

Исследуемое лечение будет проводиться под непосредственным наблюдением медсестры-исследователя с использованием процедуры ингаляции по сигналу. Субъектам будут даны устные инструкции до начала процедуры. Соответствующая доза каннабиса или плацебо будет распыляться с помощью испарителя VOLCANO-System-Vaporizer (VSV). VSV высвобождает активные ингредиенты каннабиса путем испарения горячим воздухом. Пар с активными ингредиентами каннабиса задерживается в мешке. Мундштук, прикрепленный к мешку, позволяет вдыхать. Субъект будет сидеть на стуле в специально отведенной комнате для курения (в ACTRI) и получит пакет с аэрозольным каннабисом. Медсестра-исследователь/техник-исследователь будет давать вербальные сигналы из соседней комнаты. Медсестра проинструктирует субъекта вдыхать в течение 5 секунд. Затем субъекту будет предложено снять мундштук с губ и задержать вдох на 5 секунд (если возможно). Затем испытуемому предлагается сделать полный выдох. Субъекту будет предоставлен 40-секундный период отдыха, пока процесс не будет повторен еще до 3 раз, после чего ожидается, что содержимое мешка с каннабисом будет полностью истощено.

Только врачи-исследователи, фармацевт-исследователь и координатор исследования смогут определить дозировку каннабиса. Это будет двойное слепое исследование.

Экспериментальные сеансы: Все предложенные процедуры характеризуются как «экспериментальные».

Сессия 1: эта сессия будет служить базовым контролем.

• Субъекты сначала отправятся в Институт клинических и трансляционных исследований Альтмана (герметизированная клиническая комната).
• После получения информированного согласия специалисты-исследователи подтвердят право участников на основании наших критериев включения и исключения. Затем, если участницы детородного возраста, им будет проведен тест на беременность на основе мочи.
• Вес будет измерен для определения подходящей дозировки препарата.
• После того, как обзор критериев приемлемости будет завершен, техник-исследователь начнет психофизическую тренировку и базовую часть сеанса тестирования боли.
• Участники будут обучены надежному использованию визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) для оценки боли и познакомятся с тепловыми раздражителями. Участники будут ознакомлены с 32 стимулами продолжительностью 5 с (35–49 ° C) с использованием MEDOC TSA-II и использованием VAS. Стимулы будут доставляться к задней части правой голени, когда субъекты лежат на спине.
• Исходные психофизические реакции на вредное тепло будут оцениваться путем введения в общей сложности четырех серий течек. Серия забегов (4 минуты и 24 секунды) включает десять чередующихся 12-секундных плато при 49°C и 35°C стимуляции задней части правой голени. Термозонд будет перемещен в другую область на задней части правой голени после завершения первой серии забегов. Оценки интенсивности боли и неприятности по ВАШ будут собираться после каждой серии.
• В первых двух сериях заездов испытуемым будет предложено «постараться оставаться на месте». Затем мы проинструктируем их сидеть спокойно в течение 10 минут, чтобы контролировать время, прошедшее в последующих экспериментальных сеансах теплового тестирования-фМРТ (экспериментальная сессия 2).
• По прошествии 10 минут будут проведены две серии заездов.
• После успешного завершения сенсорного тестирования участники должны будут заполнить анкеты исследования (см. Анкеты для оценки исследования).
• Рандомизация произойдет после успешного завершения учебной сессии 1.

Рандомизация участников:

Рандомизация будет отслеживаться в журнале скрининга/регистрации, который ведется координатором(ами) исследования. Рандомизация будет стратифицирована, так что для каждого пола будет свой соответствующий список кодов рандомизации.

Мужчины и женщины будут рандомизированы без замены в блоке из 120 кодов (при условии, что 20% отсева) с использованием генератора случайных чисел на основе Excel. Затем субъекты будут рандомизированы в одну из двух групп (5% ТГК/вес против <0,1% ТГК/вес). Координатор исследования отвечает за регистрацию, планирование и рандомизацию субъектов.

Групповая рандомизация

Группа с содержанием ТГК 5,1% • Пятьдесят испытуемых получат «среднюю» дозу (5,1% ТГК по весу; поставка NIDA; Университет Миссисипи) испаренной марихуаны.

ТГК 0,1% группа плацебо

• Пятьдесят испытуемых получат «очень низкую» дозу (<0,1% ТГК по весу; поставки NIDA; Университет Миссисипи) испаренной марихуаны.

Следующие процедуры будут выполняться в каждой группе соответственно.

Сессия 2: По прошествии не менее 2 дней испытуемые возвращаются в ACTRI для завершения исследовательской сессии 2. Сбор данных на этой сессии займет не более 1,5 часов.

• Техник-исследователь приветствует субъектов, когда они прибывают в ACTRI, и проводит их в герметичную комнату.
• Затем медсестры ACTRI проведут проверку на наркотики на основе каннабиса.
• Для подтверждения назначенной дозы препарата будет измерен вес.
• Затем техник-исследователь выдает субъекту оценки исследования (через REDCap).
• Затем объекты будут помещены в сканер.
• Дыхательный датчик будет установлен через грудную клетку.
• Отдых: Субъекты будут проинструктированы держать глаза закрытыми и уменьшить подвижность. Серии нагрева (4 минуты и 24 секунды), которые содержат десять чередующихся 12-секундных плато 49°C и 35°C стимуляции задней части правой голени. Во время получения фМРТ будут проводиться две серии тепловых испытаний. Оценки интенсивности боли и неприятности по ВАШ собираются после каждой серии. Термозонд будет перемещаться в другое место на правой голени после каждой серии течек, чтобы уменьшить потенциальное привыкание и сенсибилизацию. Субъекты будут проинструктированы не двигаться и держать глаза закрытыми.
• Введение испаряемой марихуаны: затем субъектов сопровождают в герметичную комнату в ACTRI. Субъектам будут вводить испаренный каннабис путем вдыхания аэрозольного каннабиса через испаритель Volcano. Медсестра-исследователь/техник-исследователь будет давать вербальные сигналы из соседней комнаты. Медсестра проинструктирует субъекта вдыхать в течение 5 секунд. Затем субъекту будет предложено снять мундштук с губ и задержать вдох на 5 секунд (если возможно). Затем испытуемому предлагается сделать полный выдох. Субъекту будет предоставлен 40-секундный период отдыха, пока процесс не будет повторен еще до 3 раз и/или пока содержимое мешка не будет полностью исчерпано.
• Через 10 минут после приема каннабиса он изменит положение субъекта в МРТ-сканере.
• Во время фМРТ будут проведены еще две серии тепловых испытаний. Рейтинги VAS будут оцениваться после каждой серии заездов.
• Затем мы получим структурное сканирование.

Критерии оценки):

1. Мозговой кровоток (средняя перфузия крови; мл крови/100 грамм ткани/минута): изменения мозгового кровотока (CBF) будут оцениваться во время маркировки артериального спина и BOLD фМРТ.
2. Визуальная аналоговая шкала (ВАШ): Оценки боли будут оцениваться в ответ на вредную тепловую стимуляцию. Интенсивность боли и неприятные ощущения будут оцениваться с помощью визуальной аналоговой шкалы. Минимальная оценка («0») обозначается как «отсутствие боли», тогда как максимальная («10») обозначается как «наиболее интенсивная вообразимая» или «наиболее неприятная вообразимая». Более высокие числа соответствуют более высокой боли.

3. Частота дыхания (респираторный преобразователь Biopac): изменения частоты дыхания могут указывать на обезболивание и укрепление здоровья. Мы сможем определить в режиме реального времени, правильно ли собираются данные о частоте дыхания. Таким образом, не будет необходимости оценивать эти данные.

   Анкеты для оценки исследования:

   Все анкеты будут доставлены с использованием платформы Research Electronic Data Capture (REDCap) на планшетах iPAD, управляемых и контролируемых исследовательским персоналом. Анкеты, которые будут представлены на платформе REDCap, включают следующее:

4. Анкета «Профиль состояний настроения» (короткая форма POMS): это 40-элементная мера 6 состояний настроения: напряжение-беспокойство, депрессия-уныние, гнев-враждебность, бодрость-активность, усталость-инерция и замешательство-замешательство. Эта оценка рекомендуется группой IMMPACT в качестве основного показателя эмоционального функционирования.
5. Общее впечатление субъектов об изменениях (PGIC): это оценка самоотчетов, рекомендуемая для оценки самооценки восприятия улучшения по сравнению с испытанием/эффективностью лечения.
6. PROMIS 29-Item Profile: Это общий опрос, состоящий из 29 пунктов, связанных со здоровьем, который оценивает следующие 7 доменов: депрессия, тревога, физическая функция, вмешательство боли, усталость, нарушение сна и способность участвовать в социальных ролях/деятельности.
7. Инвентаризация состояния тревоги (SAI): SAI — это важная мера тревоги, состоящая из 20 пунктов, и она будет использоваться в качестве проверки манипуляции для наших поведенческих вмешательств.
8. SF-12 Health Survey (SF-12): это версия опроса SF-36 из 12 пунктов, предназначенная для оценки общего психического и физического функционирования и общего качества жизни, связанного со здоровьем.
9. Опросник депрессии Бека (BDI): это стандартная оценка из 21 пункта, широко используемая для измерения клинической депрессии.
10. Питтсбургский индекс качества сна (PSQI): это оценка из 10 пунктов, предназначенная для измерения качества сна.
11. Шкала воспринимаемого стресса Коэна (PSS): эта оценка имеет решающее значение для контроля стресса в наших анализах, а также является потенциальным предиктором клинического уменьшения боли.
12. Шкала положительных и отрицательных эмоций (PANAS): это самооценка из 20 пунктов, используемая для оценки положительных и отрицательных эмоций субъекта.
13. UNCOPE: это шкала из 6 пунктов, которая обеспечивает простой и быстрый способ выявления риска злоупотребления и зависимости от алкоголя и других наркотиков.
14. Тест на выявление расстройств, связанных с употреблением каннабиса (CUDIT): скрининг текущих расстройств, связанных с употреблением каннабиса (злоупотребление или зависимость) в соответствии с DSM-IV.
15. Проблемное использование марихуаны (PUM): измеряет вредное использование МКБ-10, а также проблемы в межличностных отношениях и психофизическом функционировании.
16. Скрининговый тест на злоупотребление каннабисом (CAST) выявляет модели употребления каннабиса, приводящие к негативным последствиям на социальном уровне или уровне здоровья для самого потребителя или других.
17. Опросник Боудла: этот опросник оценивает 3 психоделических эффекта (наркотик, изменения во внутреннем восприятии и изменения во внешнем восприятии) из 13 вопросов, оцениваемых по 100-мм визуальной аналоговой шкале (от 0 — отсутствие эффекта до 100 — максимальный эффект). Внутреннее восприятие отражает внутренние ощущения, не соответствующие действительности, и вытекает из вопросов, касающихся слуха нереалистичных голосов или звуков, наличия нереалистичных мыслей и параноидальных или тревожных чувств. Внешнее восприятие указывает на неправильное восприятие внешнего стимула или изменения в осознании субъектом окружающего мира и выводится из вопросов, касающихся перцептивных изменений частей тела, изменения окружения, измененного течения времени, трудности с контролем мыслей и изменение цвета и интенсивности звука.

Определение размера образца и мощности:

На данном этапе предлагаемое исследование носит исследовательский характер. Тем не менее, модели случайных эффектов требуют выборки из 15–20 участников на группу для достижения достаточной статистической мощности для обнаружения большого размера эффекта в регрессионных моделях на основе фМРТ. Мы неоднократно обнаруживали, что размеры выборки 15-16 (на группу) могут надежно обнаруживать нейронные корреляты облегчения боли в нескольких точках тестирования фМРТ. Однако, поскольку индивидуальные различия в болевой чувствительности и сравнения между группами могут уменьшить возможность оценки относительно небольших различий в нервной активации во времени, для проверки гипотез исследования будут набраны 100 участников (по 50 на группу). Данные, собранные в этом пилотном исследовании, также будут использоваться для оценки размеров эффекта, чтобы помочь в разработке более крупного полноценного последующего исследования.

Анализ данных и интерпретация:

Возраст и пол будут введены как ковариаты, если во всех соответствующих анализах имеются межгрупповые различия. Как и ранее, оценка интенсивности боли и неприятности по ВАШ будет рассматриваться в отдельных анализах. Для проверки гипотез исследования будет использоваться 2 (группа: средняя доза по сравнению с плацебо) X 2 (отдых по сравнению с каннабисом/плацебо) повторных измерений (РМ) ANOVA. Будут проведены апостериорные парные выборочные t-тесты (в каждой группе) для проверки значительных основных эффектов и взаимодействий на поведенческие и нейронные реакции. Оценки боли, полученные на сеансе 1, могут быть введены как ковариаты. Различия между группами в результатах исследования (психологические оценки) будут оцениваться с помощью 2 (группа) X 2 (до и после) RM ANOVA.

Включение женщин и меньшинств: предметы будут включать все полы и расы. Мы планируем провести скрининг более 2500 человек из службы набора ACTRI, 11 отдельных поставщиков и местного сообщества. Основываясь на предыдущей работе, мы будем стремиться набрать 54% белых неиспаноязычных, 15% черных неиспаноязычных, 17% латиноамериканцев, 7% жителей азиатских/тихоокеанских островов, 1% коренных американцев/американских индейцев и 6% других. Если необходимо добиться представительства меньшинств, недопредставленные расовые группы будут целенаправленно вербоваться.

Общие Соображения:

Данные для всех отдельных субъектов, рандомизированных или подвергшихся воздействию исследуемого препарата, будут представлены в списках данных. Непрерывные данные будут суммированы с использованием следующей описательной сводной статистики: количество субъектов (n), среднее значение, стандартное отклонение (SD), стандартная ошибка (SE), медиана, минимальное значение (min) и максимальное значение (max). Категориальные данные будут суммированы с использованием подсчетов и процентов.