Hjernemekanismer som støtter Cannabis-indusert smertelindring

Atferdsmessige (visuell analog skala) og nevrale (cerebral blodstrøm) effekter av en "middels" dose (5,1 % THC i vekt; NIDA-forsyning; University of Mississippi) av fordampet cannabis som svar på en godt validert skadelig varmestimulering (49° C) og en ny fMRI-perfusjonsteknikk (arteriell spin-merking) vil bli utført sammenlignet med placebo (<,1 % THC/vekt). Cannabis vil bli selvadministrert ved hjelp av en bærbar Volcano-vaporizer - en sikker og pålitelig metode for intrapulmonal administrering av cannabinoider og Foltin Uniform Puff Procedure (FUPP), en etablert inhalasjonsprotokoll som vanligvis brukes i cannabisforskning for å redusere variasjoner i dosering på tvers av forsøkspersoner.

Varighet av menneskelig involvering Vellykket gjennomføring av den foreslåtte studien vil omfatte totalt 2 økter. Før påmelding vil potensielle emner først bli screenet over telefon for å avgjøre om de kvalifiserer for det foreslåtte prosjektet. Det kan gå opptil 2 uker mellom et forsøkspersons første screening og deres offisielle påmelding til studien.

Et 14-dagers gap mellom påmelding og den første eksperimentelle økten vil gis tid til å registrere kohorter, grupperandomisering og individualisert planlegging. Når tidsplanene er fastsatt, vil forsøkspersonenes baseline-vurdering og baseline-testsesjon planlegges, og en(e) studiekoordinator(er) vil planlegge de farmakologiske testøktene. Øktene kan inkludere helger; denne tilnærmingen vil øke studiegjennomførbarhet, etterlevelse og etterlevelse.

Planlagt datainnsamling

Datainnsamling:

Følgende informasjon vil bli samlet inn fra alle emner: navn, fødselsdato, alder, kjønn, etnisitet, telefonnummer e-postadresse, handenhet, nåværende/tidligere rus- og cannabisregime.

Alle de foreslåtte prosedyrene er karakterisert som "eksperimentelle".

Studieøkt 1: Forsøkspersonene vil først rapportere til ACTRI. Etter å ha innhentet informert samtykke, hvis forsøkspersonene er kvinner og i fertil alder (<55 år), vil de bli administrert en urinbasert graviditetstest. Deltakerne vil også ta en cannabisfokusert urinscreening. Forskningsteknikere vil bli ansatt for å avgjøre deltakeres kvalifisering basert på våre inkluderings- og eksklusjonskriterier, inkludert gjennomgang av MR-screening kvalifisering. Disse kriteriene vil ganske enkelt være basert på egenrapportering og vurdering av sykehistorie fra deres respektive leger, på "etter behov". Etter å ha møtt studieinklusjonskriteriene, vil forsøkspersonene deretter bli administrert og fylle ut et spørreskjema før økten, og vil bli opplært til å pålitelig bruke den visuelle analoge skalaen (VAS) for å vurdere smerten.

Psykofysisk testing

Termisk stimulering: Som i alle våre tidligere IRB-godkjente eksperimenter, vil MEDOC TSA-II brukes til å levere alle termiske stimuli. Alle stimulustemperaturer vil være mindre enn eller lik 50°C, og frivillige vil stå fritt til å unnslippe stimulatoren når som helst. Ingen stimulans vil produsere vevsskade. Denne studien vil bruke et 16x16 mm overflateareal for levering av nøytrale og skadelige stimuli. Dette beskjedne stimulusområdet gjør det mulig å levere et relativt bredt spekter av skadelige stimuli (opptil 50°C i 30 sekunder) uten verken vevsskade eller betydelige tilbaketrekninger/frafall. Stimuli i dette temperaturområdet har blitt brukt mye av PI og en rekke laboratorier rundt om i verden og produserer ikke vevsskader eller brannskader. For å lette fjerning fra stimulatoren, vil stimulatoren festes til en spesialdesignet termisk stimuleringssondeholder. Deltakerne vil legge leggen sin oppå sondeholderen og vil ikke bli fastspent eller på annen måte holdt fast. Derfor vil deltakerne bare kunne løfte bena når som helst.

Cannabisadministrasjon

Cannabis vil bli lagret i en låst og alarmert fryser i et UCSD-forskningsapotek inntil det blir utlevert til forsøkspersonene. Hvert forsøksperson vil få en låseboks hvor de kan oppbevare kapslene som er tildelt dem.

Disse legemidlene er ikke FDA-godkjent for den foreslåtte fagpopulasjonen og formålet. IND for den foreslåtte studien er under forberedelse og vil bli sendt inn i påvente av IRB-godkjenning.

Studiemedisin: Cannabis i bulk fra følgende NIDA-partier vil bli kjøpt fra NIDA-forsyningen ved University of Mississippi. Tilførselen av cannabis fra NIDA/University of Mississippi varierer i de nøyaktige prosentene som er tilgjengelige fra år til år. Tallrike tidligere UCSD/CMCR-studier har brukt NIH/NIDA-forsyningen.

1. THC dominant (THC ~5,1%, CBD <0,1%, "THC")
2. Placebo cannabis (THC <0,1 %, "Placebo")

Studiebehandlinger vil bli administrert under direkte observasjon av en studiesykepleier ved bruk av en inhalasjonsprosedyre. Forsøkspersonene vil bli gitt muntlige instruksjoner før prosedyren starter. Den respektive dosen av cannabis eller placebo vil bli aerosolisert med VOLCANO-System-Vaporizer (VSV). VSV frigjør de aktive ingrediensene i cannabisen gjennom fordamping med varm luft. Dampen med aktive ingredienser i cannabisen er fanget i en pose. Et munnstykke festet til posen gir mulighet for innånding. Personen vil sitte i en stol i det angitte røykerommet (i ACTRI) og vil få posen som inneholder aerosolisert cannabis. Studiesykepleier/forskningstekniker vil gi verbale pekepinner fra et tilstøtende rom. Sykepleieren vil instruere forsøkspersonen til å inhalere i 5 sekunder. Pasienten vil deretter bli bedt om å fjerne munnstykket fra leppene og holde inhalasjonen i 5 sekunder (hvis mulig). Deretter vil forsøkspersonen bli bedt om å puste helt ut. Pasienten vil få en hvileperiode på 40 sekunder inntil prosessen gjentas opptil 3 ganger til, da det forventes at cannabisinnholdet i posen vil være fullstendig oppbrukt.

Kun studieleger, forskningsfarmasøyter og forskningskoordinator vil kunne identifisere cannabisdosen. Dette vil være en dobbeltblindet studie.

Eksperimentelle økter: Alle de foreslåtte prosedyrene er karakterisert som "eksperimentelle".

Økt 1: Denne økten vil fungere som grunnlinjekontroll.

• Forsøkspersonene vil først rapportere til Altman Clinical and Translational Research Institute (trykksatt klinisk rom).
• Etter å ha innhentet informert samtykke, vil forskningsteknikere bekrefte deltakerberettigelse basert på våre inkluderings- og eksklusjonskriterier. Deretter, hvis kvinnelige deltakere er i fertil alder, vil de bli administrert en urinbasert graviditetstest.
• Vekten vil bli målt for å identifisere riktig medikamentdose
• Når gjennomgangen av kvalifikasjonskriteriene er fullført, vil forskningsteknikeren begynne den psykofysiske treningen og smertetestingdelen av sesjonen.
• Deltakerne vil bli opplært til pålitelig å bruke den visuelle analoge skalaen (VAS) for å vurdere smerten og introdusert til de termiske stimuli. Deltakerne vil bli kjent med 32, 5s varighetsstimuli (35 - 49°C) ved bruk av MEDOC TSA-II og bruk av VAS. Stimuli vil bli levert på baksiden av høyre legg når forsøkspersonene ligger på ryggen.
• Baseline psykofysiske responser på skadelig varme vil bli vurdert ved å administrere totalt fire varmeserier. Heat-serier (4min og 24s) inkluderer ti, alternerende 12s platåer med 49°C og 35°C stimulering til baksiden av høyre legg. Den termiske sonden vil bli flyttet til et annet område på baksiden av høyre legg etter fullføring av den første varmeserien. VAS smerteintensitet og ubehagelighetsvurderinger vil bli samlet inn etter hver serie.
• I de to første heatseriene vil forsøkspersonene få beskjed om å «prøve å holde seg i ro». Vi vil deretter instruere dem til å sitte stille i 10 minutter for å kontrollere tiden som har gått i de påfølgende varmetesting-fMRI eksperimentelle øktene (eksperimentell økt 2).
• Etter 10 minutter vil to varmeserier bli administrert.
• Etter vellykket gjennomføring av sensorisk testing, vil deltakerne deretter fylle ut spørreskjemaer (se Spørreskjemaer for studievurderinger).
• Randomisering vil skje etter vellykket gjennomføring av studieøkt 1.

Randomisering av deltakere:

Randomisering vil bli sporet i screenings-/påmeldingsloggen som vedlikeholdes av studiekoordinatoren(e). Randomisering vil bli stratifisert slik at hvert kjønn vil ha sin respektive liste over randomiseringskoder.

Hanner og kvinner vil bli randomisert uten erstatning over en blokk med 120 koder (forutsatt 20 % avgang) ved hjelp av en Excel-basert tilfeldig tallgenerator. Forsøkspersonene vil deretter bli randomisert til en av to grupper (5 % THC/vekt vs. <.1 % THC/vekt). Studiekoordinator er ansvarlig for påmelding, planlegging og randomisering av emner.

Gruppe randomisering

THC 5,1 %-gruppe • Femti forsøkspersoner vil motta en "middels" dose (5,1 % THC i vekt; NIDA-forsyning; University of Mississippi) av fordampet cannabis

THC ,1 % placebogruppe

• Femti forsøkspersoner vil motta en "veldig lav" dose (<,1 % THC i vekt; NIDA-forsyning; University of Mississippi) av fordampet cannabis

Følgende prosedyrer vil bli utført i hver gruppe, henholdsvis.

Økt 2: Etter at minst 2 dager har gått, vil forsøkspersonene rapportere tilbake til ACTRI for å fullføre studieøkt 2. Datainnsamlingen i denne økten vil ikke ta mer enn 1,5 time å fullføre.

• En forskningstekniker vil hilse på forsøkspersoner når de ankommer ACTRI og veilede dem til det trykksatte rommet.
• ACTRI sykepleiere vil deretter administrere en cannabisbasert narkotikascreening.
• Vekten vil bli målt for å bekrefte den foreskrevne medikamentdosen.
• Deretter vil forskningsteknikeren utstede studievurderinger til emnet (via REDCap).
• Motiver vil da bli plassert i skanneren.
• En respirasjonstransduser vil bli montert over brystet.
• Hvile: Forsøkspersonene vil bli bedt om å holde øynene lukket og redusere bevegelse. Varmeserier (4min og 24s) som inneholder ti, alternerende 12s platåer med 49°C og 35°C stimulering på baksiden av høyre legg. To varmeserier vil bli administrert under fMRI-innsamling. VAS smerteintensitet og ubehagelighetsvurderinger samles inn etter hver serie. Den termiske sonden vil bli flyttet til en annen plassering av høyre legg etter hver varmeserie for å redusere potensiell tilvenning og sensibilisering. Forsøkspersonene vil bli bedt om å ikke bevege seg og holde øynene lukket.
• Administrering av fordampet cannabis: Forsøkspersonene vil deretter bli eskortert til et trykksatt rom i ACTRI. Forsøkspersoner vil bli administrert fordampet cannabis ved å inhalere aerosolisert cannabis gjennom Volcano vaporizer. Studiesykepleier/forskningstekniker vil gi verbale pekepinner fra et tilstøtende rom. Sykepleieren vil instruere forsøkspersonen til å inhalere i 5 sekunder. Pasienten vil deretter bli bedt om å fjerne munnstykket fra leppene og holde inhalasjonen i 5 sekunder (hvis mulig). Deretter vil forsøkspersonen bli bedt om å puste helt ut. Pasienten vil få en hvileperiode på 40 sekunder til prosessen gjentas opptil 3 ganger til og/eller til innholdet i posen er helt oppbrukt.
• Etter 10 minutter med cannabisadministrering, vil personen reposisjonere i MR-skanneren.
• Ytterligere to varmeserier vil bli administrert under fMRI-innsamling. VAS-klassifiseringer vil bli vurdert etter hver heatserie.
• Vi vil da anskaffe en strukturell skanning.

Utfallsmål):

1. Cerebral blodstrøm (gjennomsnittlig blodperfusjon; ml blod/100 gram vev/minutt): endringer i cerebral blodstrøm (CBF) vil bli vurdert under arteriell spinnmerking og BOLD fMRI.
2. Visual Analog Scale (VAS): Smertevurderinger vil bli vurdert som respons på den skadelige varmestimuleringen. Rangering av smerteintensitet og ubehageligheter vil bli vurdert med en visuell analog skala. Minimumsvurderingen ("0") er betegnet som "ingen smerte", mens maksimum ("10") er merket som "mest intens tenkelig" eller "mest ubehagelig tenkelig." Høyere tall tilsvarer høyere smerte.

3. Respirasjonsfrekvens (Biopac respirasjonstransduser): Endringer i respirasjonsfrekvens kan være prediktive for analgesi og helsefremmende. Vi vil være i stand til å identifisere, i sanntid, om respirasjonsfrekvensdata samles inn på riktig måte. Det vil derfor ikke være behov for å bedømme disse dataene.

   Spørreskjema for studievurderinger:

   Alle spørreskjemaene vil bli levert ved hjelp av plattformen Research Electronic Data Capture (REDCap) på iPAD-nettbrett administrert og overvåket av studiepersonell. Spørreskjemaene som skal presenteres på REDCap-plattformen inkluderer følgende:

4. Profile of Mood States Questionnaire (POMS-kortform): Dette er et 40-element mål på 6 humørtilstander: spenning-angst, depresjon-nedslått, sinne-fiendtlighet, kraft-aktivitet, tretthet-treghet og forvirring-forvirring. Denne vurderingen anbefales av IMMPACT-gruppen som et kjernemål på emosjonell funksjon.
5. Subjects' Global Impression of Change (PGIC): Dette er en selvrapporteringsvurdering som anbefales for å evaluere selvrapportert oppfatning av forbedring i forhold til utprøving/effektivitet av behandlingen.
6. PROMIS 29-elementprofil: Dette er en 29-elements generisk helserelatert undersøkelse som vurderer følgende 7 domener: depresjon, angst, fysisk funksjon, smerteinterferens, tretthet, søvnforstyrrelser og evne til å delta i sosiale roller/aktiviteter.
7. State Anxiety Inventory (SAI): SAI er et fremtredende 20-element mål for angst, og vil bli brukt som en manipulasjonssjekk for våre atferdsintervensjoner.
8. SF-12 Health Survey (SF-12): Dette er en 12-elements versjon av SF-36 item Health Survey designet for å vurdere generell mental og fysisk funksjon, og generell helserelatert livskvalitet.
9. Beck Depression Inventory (BDI): Dette er en standardvurdering på 21 punkter som er mye brukt for å måle klinisk depresjon.
10. Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI): Dette er en 10-elements vurdering designet for å måle søvnkvaliteten.
11. Cohen Perceived Stress Scale (PSS): Denne vurderingen er kritisk for å kontrollere stress i våre analyser, så vel som en potensiell prediktor for kliniske smerteforbedringer
12. Positiv og negativ påvirkningsskala (PANAS): Dette er en 20-elements selvrapporteringsvurdering som brukes til å vurdere positiv og negativ påvirkning i et emne.
13. UNCOPE: Dette er en skala med 6 punkter som gir en enkel og rask måte å identifisere risiko for misbruk og avhengighet av alkohol og andre rusmidler
14. Cannabis Use Disorders Identification Test (CUDIT): skjermer for aktuelle cannabisbruksforstyrrelser (misbruk eller avhengighet) i henhold til DSM-IV
15. Problematisk bruk av marihuana (PUM): måler ICD-10 skadelig bruk sammen med problemer i mellommenneskelige forhold og psyko-fysisk funksjon.
16. Cannabis Abuse Screening Test (CAST) identifiserer mønstre for cannabisbruk som fører til negative konsekvenser på sosialt eller helsemessig nivå for brukeren selv eller andre.
17. Bowl-spørreskjema: Dette spørreskjemaet evaluerer 3 psykedeliske effekter (medikament høy, endringer i intern persepsjon og endringer i ekstern persepsjon) fra 13 spørsmål scoret på en 100 mm visuell analog skala (fra 0, ingen effekt, til 100, maksimal effekt). Intern persepsjon reflekterer indre følelser som ikke samsvarer med virkeligheten og er avledet fra spørsmål om hørselen av urealistiske stemmer eller lyder og det å ha urealistiske tanker og paranoide eller engstelige følelser. Den ytre persepsjonen indikerer en feiloppfatning av en ekstern stimulus eller endring i bevisstheten om subjektets omgivelser og er avledet fra spørsmål om perseptuell endring av kroppsdeler, endring av omgivelser, endret tidsforløp, vanskeligheter med å kontrollere tanker, og endringen i farge og lydintensitet.

Prøvestørrelsesbestemmelse og kraft:

På dette stadiet er den foreslåtte studien utforskende. Likevel krever tilfeldige effektmodeller et utvalg på 15 - 20 deltakere per gruppe for å oppnå tilstrekkelig statistisk kraft til å oppdage en stor effektstørrelse i fMRI-baserte regresjonsmodeller. Vi har gjentatte ganger funnet at prøvestørrelser 15-16 (per gruppe) pålitelig kan oppdage nevrale korrelater av smertelindring på tvers av flere fMRI-testpunkter. Men siden individuelle forskjeller i smertefølsomhet og mellom gruppesammenlikninger kan redusere evnen til å vurdere relativt små forskjeller i nevral aktivering over tid, vil 100 deltakere (50 per gruppe) bli rekruttert for å teste studiehypoteser. Dataene som samles inn i denne pilotstudien vil også bli brukt til å estimere effektstørrelsene for å hjelpe til med å utforme en større fullverdig oppfølgingsstudie.

Dataanalyser og tolkning:

Alder og kjønn vil bli lagt inn som kovariater hvis det er mellom gruppeforskjeller i alle aktuelle analyser. Som tidligere vil VAS smerteintensitet og ubehagelighetsvurderinger bli undersøkt i separate analyser. For å teste studiehypoteser, vil en 2 (gruppe: middels dose vs. placebo) X 2 (hvile vs. cannabis/placebo) gjentatte tiltak (RM) ANOVA brukes. Post-hoc parede prøver t-tester (i hver gruppe) vil bli utført for å teste signifikante hovedeffekter og interaksjoner på atferdsmessige og nevrale responser. Smertevurderinger avledet fra økt 1 kan legges inn som kovariater. Mellom grupper forskjeller på utforskende utfall (psykologiske vurderinger) vil bli vurdert med en 2 (gruppe) X 2 (før vs. post) RM ANOVA.

Inkludering av kvinner og minoriteter: Emner vil inkludere alle kjønn og raser. Vi planlegger å screene fra over 2500 emner fra ACTRIs rekrutteringstjeneste, 11 separate leverandører og lokalsamfunnet. Basert på tidligere arbeid vil vi ha som mål å rekruttere 54 % ikke-spanske hvite, 15 % ikke-spanske svarte, 17 % latinamerikanere, 7 % asiatiske/stillehavsøyer, 1 % indianere/amerikanske indianere og 6 % andre. Om nødvendig for å oppnå minoritetsrepresentasjon, vil underrepresenterte rasegrupper bli målrettet spesifikt for rekruttering.

Generelle betraktninger:

Data for alle individuelle forsøkspersoner som er randomisert eller eksponert for studiemedisin vil bli presentert i datalister. Kontinuerlige data vil bli oppsummert ved hjelp av følgende beskrivende sammendragsstatistikk: antall forsøkspersoner (n), gjennomsnitt, standardavvik (SD), standardfeil (SE), median, minimumsverdi (min) og maksimumsverdi (maks). Kategoriske data vil bli oppsummert ved hjelp av tellinger og prosenter.