Mecanismos cerebrales que apoyan el alivio del dolor inducido por el cannabis

Efectos conductuales (escala analógica visual) y neurales (flujo sanguíneo cerebral) de una dosis "media" (5,1 % de THC por peso; suministro de NIDA; Universidad de Mississippi) de cannabis vaporizado en respuesta a una estimulación de calor nociva bien validada (49 ° C) y se llevará a cabo una técnica de perfusión de IRMf emergente (marcaje de espín arterial) en comparación con el placebo (<0,1 % de THC/peso). El cannabis se autoadministrará utilizando un vaporizador Volcano portátil, un método seguro y confiable de administración intrapulmonar de cannabinoides y el Procedimiento de inhalación uniforme de Foltin (FUPP), un protocolo de inhalación establecido comúnmente utilizado en la investigación del cannabis para reducir la variabilidad de la dosificación entre sujetos.

Duración de la participación humana La finalización exitosa del estudio propuesto incluirá un total de 2 sesiones. Antes de su inscripción, los sujetos potenciales serán evaluados por teléfono para determinar si califican para el proyecto propuesto. Puede haber hasta 2 semanas entre la evaluación inicial de un sujeto y su inscripción oficial en el estudio.

Se proporcionará un intervalo de 14 días entre la inscripción y la primera sesión experimental para inscribir cohortes, aleatorización grupal y programación individualizada. Una vez que se hayan determinado los horarios, se programará la evaluación inicial de los sujetos y la sesión de prueba inicial, y un coordinador del estudio programará las sesiones de prueba farmacológica. Las sesiones pueden incluir fines de semana; este enfoque aumentará la viabilidad, el cumplimiento y la adherencia del estudio.

Recopilación de datos planificada

Recopilación de datos:

Se recopilará la siguiente información de todos los sujetos: nombre, fecha de nacimiento, edad, sexo, etnia, número de teléfono, dirección de correo electrónico, preferencia manual, régimen actual/anterior de drogas y cannabis.

Todos los procedimientos propuestos se caracterizan como "experimentales".

Sesión de estudio 1: los sujetos primero se presentarán ante ACTRI. Después de obtener el consentimiento informado, si los sujetos son mujeres y están en edad fértil (<55 años), se les administrará una prueba de embarazo basada en orina. Los participantes también realizarán un examen de orina centrado en el cannabis. Se emplearán técnicos de investigación para determinar la elegibilidad de los participantes en función de nuestros criterios de inclusión y exclusión, incluida la revisión de la elegibilidad para las pruebas de resonancia magnética. Estos criterios simplemente se basarán en el autoinforme y la evaluación del historial médico de sus respectivos médicos, según sea necesario. Después de cumplir con los criterios de inclusión del estudio, a los sujetos se les administrará y completará un cuestionario de estudio previo a la sesión y se les capacitará para usar de manera confiable la escala analógica visual (VAS) para calificar su dolor.

Pruebas psicofísicas

Estimulación térmica: como en todos nuestros experimentos anteriores aprobados por el IRB, se utilizará el MEDOC TSA-II para administrar todos los estímulos térmicos. Todas las temperaturas de estímulo serán inferiores o iguales a 50 °C, y los voluntarios podrán escapar del estimulador en cualquier momento. Ningún estímulo producirá daño tisular. Este estudio utilizará un área de superficie de 16x16 mm para la entrega de estímulos neutrales y nocivos. Esta modesta área de estímulo permite administrar una gama relativamente amplia de estímulos nocivos (hasta 50 °C durante 30 segundos) sin daño tisular ni retiros/abandonos significativos de los sujetos. El IP y numerosos laboratorios de todo el mundo han utilizado ampliamente estímulos en este rango de temperatura y no producen daños en los tejidos ni quemaduras. Para facilitar la extracción del estimulador, el estimulador se conectará a un soporte de sonda de estimulación térmica diseñado a medida. Los participantes colocarán su pantorrilla encima del soporte de la sonda y no estarán atados ni sujetos de ninguna otra manera. Por lo tanto, los participantes podrán simplemente levantar las piernas en cualquier momento.

administración de cannabis

El cannabis se almacenará en un congelador cerrado y con alarma en una farmacia de investigación de UCSD hasta que se distribuya a los sujetos. A cada sujeto se le facilitará una caja fuerte en la que guardar las cápsulas que se le asignen.

Estos medicamentos no están aprobados por la FDA para la población y el propósito propuestos. El IND para el estudio propuesto está en preparación y se presentará en espera de la aprobación del IRB.

Medicamento del estudio: El cannabis a granel de los siguientes lotes de NIDA se comprará del suministro de NIDA en la Universidad de Mississippi. El suministro de cannabis del NIDA/Universidad de Mississippi varía en los porcentajes exactos disponibles de un año a otro. Numerosos estudios anteriores de UCSD/CMCR han utilizado el suministro de NIH/NIDA.

1. THC dominante (THC ~5,1 %, CBD <0,1 %, "THC")
2. Cannabis placebo (THC <0,1%, "Placebo")

Los tratamientos del estudio se administrarán bajo la observación directa de un enfermero del estudio mediante un procedimiento de inhalación guiada. Los sujetos recibirán instrucciones verbales antes del inicio del procedimiento. La dosis respectiva de cannabis o placebo se aerosolizará utilizando el VOLCANO-System-Vaporizer (VSV). El VSV libera los principios activos del cannabis mediante vaporización por aire caliente. El vapor con los ingredientes activos del cannabis quedan atrapados en una bolsa. Una boquilla adherida a la bolsa permite la inhalación. El sujeto se sentará en una silla en la sala de fumadores designada (en el ACTRI) y se le entregará la bolsa que contiene cannabis en aerosol. El enfermero/técnico de investigación del estudio proporcionará indicaciones verbales desde una habitación adyacente. La enfermera le indicará al sujeto que inhale durante 5 segundos. Luego se le indicará al sujeto que se quite la boquilla de los labios y mantenga la inhalación durante 5 segundos (si es posible). A continuación, se indicará al sujeto que exhale por completo. Se le dará al sujeto un período de descanso de 40 segundos hasta que el proceso se repita hasta 3 veces más, momento en el cual se espera que el contenido de cannabis de la bolsa se haya agotado por completo.

Solo los médicos del estudio, el farmacéutico investigador y el coordinador de investigación podrán identificar la dosis de cannabis. Este será un estudio doble ciego.

Sesiones Experimentales: Todos los procedimientos propuestos se caracterizan como "experimentales".

Sesión 1: Esta sesión servirá como control de referencia.

• Los sujetos primero se presentarán en el Instituto de Investigación Clínica y Traslacional Altman (sala clínica presurizada).
• Después de obtener el consentimiento informado, los técnicos de investigación confirmarán la elegibilidad de los participantes en función de nuestros criterios de inclusión y exclusión. Luego, si las participantes femeninas están en edad fértil, se les administrará una prueba de embarazo basada en orina.
• Se medirá el peso para identificar la dosis adecuada del fármaco.
• Una vez que se completa la revisión de los criterios de elegibilidad, el técnico de investigación comenzará la parte de la sesión de entrenamiento psicofísico y prueba de dolor inicial.
• Los participantes recibirán capacitación para usar de manera confiable la escala analógica visual (VAS) para calificar su dolor y se les presentarán los estímulos térmicos. Los participantes se familiarizarán con estímulos de 32,5 s de duración (35 - 49 °C) utilizando el MEDOC TSA-II y el uso del VAS. Los estímulos se administrarán en la parte posterior de la pantorrilla derecha mientras los sujetos se encuentran en decúbito supino.
• Las respuestas psicofísicas de referencia al calor nocivo se evaluarán mediante la administración de un total de cuatro series de calor. Las series de calor (4 min y 24 s) incluyen diez mesetas alternas de 12 s de estimulación de 49 °C y 35 °C en la parte posterior de la pantorrilla derecha. La sonda térmica se moverá a una región diferente en la parte posterior de la pantorrilla derecha después de completar la primera serie de calor. Las calificaciones de la intensidad del dolor y el malestar de VAS se recopilarán después de cada serie.
• En las dos primeras series de calor, se indicará a los sujetos que "traten de quedarse quietos". Luego les indicaremos que se sienten en silencio durante 10 minutos para controlar el tiempo transcurrido en las siguientes sesiones experimentales de prueba de calor-fMRI (Sesión experimental 2).
• Después de que pasen 10 minutos, se administrarán dos series de calor.
• Después de completar con éxito las pruebas sensoriales, los participantes completarán los cuestionarios del estudio (consulte Cuestionarios para evaluaciones del estudio).
• La aleatorización ocurrirá después de completar con éxito la sesión de estudio 1.

Aleatorización de participantes:

Se hará un seguimiento de la aleatorización en el registro de selección/inscripción que mantienen los coordinadores del estudio. La aleatorización se estratificará de manera que cada sexo tendrá su respectiva lista de códigos de aleatorización.

Los machos y las hembras se aleatorizarán sin reemplazo en un bloque de 120 códigos (suponiendo una deserción del 20 %) mediante un generador de números aleatorios basado en Excel. Luego, los sujetos se asignarán aleatoriamente a uno de dos grupos (5 % de THC/peso frente a <0,1 % de THC/peso). El coordinador del estudio es responsable de inscribir, programar y aleatorizar a los sujetos.

Aleatorización grupal

Grupo del 5,1 % de THC • Cincuenta sujetos recibirán una dosis "media" (5,1 % de THC por peso; suministro de NIDA; Universidad de Mississippi) de cannabis vaporizado

THC 0,1% grupo placebo

• Cincuenta sujetos recibirán una dosis "muy baja" (<.1% THC por peso; suministro de NIDA; Universidad de Mississippi) de cannabis vaporizado

Los siguientes procedimientos se realizarán en cada grupo, respectivamente.

Sesión 2: después de que hayan transcurrido al menos 2 días, los sujetos volverán a informar al ACTRI para completar la sesión de estudio 2. La recopilación de datos en esta sesión no tomará más de 1,5 horas para completarse.

• Un técnico de investigación recibirá a los sujetos cuando lleguen al ACTRI y los guiará a la sala presurizada.
• Las enfermeras de ACTRI luego administrarán una prueba de detección de drogas a base de cannabis.
• Se medirá el peso para confirmar la dosis prescrita del fármaco.
• A continuación, el técnico de investigación emitirá evaluaciones de estudio al sujeto (a través de REDCap).
• A continuación, los sujetos se colocarán en el escáner.
• Se colocará un transductor respiratorio a través del tórax.
• Descanso: Se indicará a los sujetos que mantengan los ojos cerrados y reduzcan el movimiento. Series de calor (4 min y 24 s) que contienen diez mesetas alternas de 12 s de 49 °C y 35 °C de estimulación en la parte posterior de la pantorrilla derecha. Se administrarán dos series de calor durante la adquisición de fMRI. Las calificaciones de la intensidad del dolor y el malestar de VAS se recopilan después de cada serie. La sonda térmica se moverá a una ubicación diferente de la pantorrilla derecha después de cada serie de celo para reducir la posible habituación y sensibilización. Se indicará a los sujetos que no se muevan y que mantengan los ojos cerrados.
• Administración de cannabis vaporizado: los sujetos serán luego escoltados a una sala presurizada en el ACTRI. A los sujetos se les administrará cannabis vaporizado inhalando cannabis en aerosol a través del vaporizador Volcano. El enfermero/técnico de investigación del estudio proporcionará indicaciones verbales desde una habitación adyacente. La enfermera le indicará al sujeto que inhale durante 5 segundos. Luego se le indicará al sujeto que se quite la boquilla de los labios y mantenga la inhalación durante 5 segundos (si es posible). A continuación, se indicará al sujeto que exhale por completo. Se le dará al sujeto un período de descanso de 40 segundos hasta que se repita el proceso hasta 3 veces más y/o hasta que el contenido de la bolsa se agote por completo.
• Después de 10 minutos de administración de cannabis, se reposicionará dicho sujeto en el escáner de resonancia magnética.
• Se administrarán dos series de calor más durante la adquisición de fMRI. Las calificaciones de VAS se evaluarán después de cada serie de calor.
• Luego adquiriremos un escaneo estructural.

Medidas de resultado):

1. Flujo sanguíneo cerebral (perfusión sanguínea promedio; ml de sangre/100 gramos de tejido/minuto): los cambios en el flujo sanguíneo cerebral (FSC) se evaluarán durante el etiquetado de espín arterial y la IRMf BOLD.
2. Escala analógica visual (VAS): las calificaciones de dolor se evaluarán en respuesta a la estimulación de calor nocivo. Las calificaciones de la intensidad del dolor y el malestar se evaluarán con una escala analógica visual. La calificación mínima ("0") se designa como "sin dolor", mientras que la máxima ("10") se etiqueta como "la más intensa imaginable" o "la más desagradable imaginable". Los números más altos corresponden a un dolor más alto.

3. Tasa de respiración (transductor respiratorio Biopac): Los cambios en la tasa de respiración podrían ser predictivos de analgesia y promoción de la salud. Podremos identificar, en tiempo real, si los datos de tasa de respiración se están recopilando adecuadamente. Por lo tanto, no habrá necesidad de adjudicar estos datos.

   Cuestionarios para evaluaciones de estudios:

   Todos los cuestionarios se entregarán mediante la plataforma de captura electrónica de datos de investigación (REDCap) en tabletas iPAD administradas y supervisadas por el personal del estudio. Los cuestionarios a presentar en la plataforma REDCap son los siguientes:

4. Perfil del Cuestionario de Estados de Ánimo (POMS-forma corta): Esta es una medida de 40 ítems de 6 estados de ánimo: tensión-ansiedad, depresión-desánimo, ira-hostilidad, vigor-actividad, fatiga-inercia y confusión-desconcierto. Esta evaluación es recomendada por el grupo IMMPACT como una medida central del funcionamiento emocional.
5. Impresión global de cambio de los sujetos (PGIC): esta es una evaluación de autoinforme recomendada para evaluar la percepción de mejora autoinformada sobre la prueba/eficacia del tratamiento.
6. Perfil de 29 ítems de PROMIS: esta es una encuesta genérica relacionada con la salud de 29 ítems que evalúa los siguientes 7 dominios: depresión, ansiedad, función física, interferencia del dolor, fatiga, trastornos del sueño y capacidad para participar en roles/actividades sociales.
7. Inventario de ansiedad estatal (SAI): El SAI es una medida destacada de 20 elementos para la ansiedad y se utilizará como control de manipulación para nuestras intervenciones conductuales.
8. Encuesta de salud SF-12 (SF-12): Esta es una versión de 12 elementos de la Encuesta de salud SF-36 elementos diseñada para evaluar el funcionamiento mental y físico general y la calidad de vida relacionada con la salud en general.
9. Inventario de Depresión de Beck (BDI): Esta es una evaluación estándar de 21 ítems ampliamente utilizada para medir la depresión clínica.
10. Índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI): esta es una evaluación de 10 elementos diseñada para medir la calidad del sueño.
11. Escala de estrés percibido (PSS) de Cohen: esta evaluación es fundamental para controlar el estrés en nuestros análisis, así como un predictor potencial en las mejoras clínicas del dolor.
12. Escala de afecto positivo y negativo (PANAS): esta es una evaluación de autoinforme de 20 ítems que se utiliza para evaluar el afecto positivo y negativo en un sujeto.
13. UNCOPE: esta es una escala de 6 ítems que proporciona un medio simple y rápido para identificar el riesgo de abuso y dependencia del alcohol y otras drogas.
14. Prueba de identificación de trastornos por consumo de cannabis (CUDIT): criba de trastornos actuales por consumo de cannabis (abuso o dependencia) según el DSM-IV
15. Uso problemático de marihuana (PUM): mide el uso nocivo de la CIE-10 junto con los problemas en las relaciones interpersonales y el funcionamiento psicofísico.
16. Cannabis Abuse Screening Test (CAST) identifica patrones de consumo de cannabis que tienen consecuencias negativas a nivel social o de salud para el propio usuario o para otros.
17. Cuestionario de Bowdle: este cuestionario evalúa 3 efectos psicodélicos (colocón de la droga, alteraciones en la percepción interna y alteraciones en la percepción externa) a partir de 13 preguntas puntuadas en una escala analógica visual de 100 mm (de 0, sin efecto, a 100, efecto máximo). La percepción interna refleja sentimientos internos que no se corresponden con la realidad y se deriva de preguntas sobre la audición de voces o sonidos poco realistas y tener pensamientos poco realistas y sentimientos paranoicos o ansiosos. La percepción externa indica una percepción errónea de un estímulo externo o cambio en la conciencia del entorno del sujeto y se deriva de preguntas sobre el cambio perceptivo de las partes del cuerpo, el cambio de entorno, el paso alterado del tiempo, la dificultad para controlar los pensamientos y el cambio de color y la intensidad del sonido.

Determinación y potencia del tamaño de la muestra:

En esta etapa, el estudio propuesto es de naturaleza exploratoria. Sin embargo, los modelos de efectos aleatorios requieren una muestra de 15 a 20 participantes por grupo para lograr el poder estadístico suficiente para detectar un tamaño de efecto grande en los modelos de regresión basados ​​en resonancia magnética funcional. Hemos encontrado repetidamente que los tamaños de muestra 15-16 (por grupo) pueden detectar de manera confiable los correlatos neurales del alivio del dolor en múltiples puntos de prueba de fMRI. Sin embargo, dado que las diferencias individuales en la sensibilidad al dolor y las comparaciones entre grupos podrían disminuir el poder de evaluar diferencias relativamente pequeñas en la activación neuronal a lo largo del tiempo, se reclutarán 100 participantes (50 por grupo) para probar las hipótesis del estudio. Los datos recopilados en este estudio piloto también se utilizarán para estimar los tamaños del efecto para ayudar a diseñar un ensayo de seguimiento más amplio y totalmente potenciado.

Análisis e interpretación de datos:

La edad y el sexo se ingresarán como covariables si existen diferencias entre los grupos en todos los análisis apropiados. Como anteriormente, las calificaciones de la intensidad del dolor y el malestar de la EVA se examinarán en análisis separados. Para probar las hipótesis del estudio, se empleará un ANOVA de medidas repetidas (RM) de 2 (grupo: dosis media frente a placebo) X 2 (reposo frente a cannabis/placebo). Se realizarán pruebas t de muestras pareadas post-hoc (en cada grupo) para probar los efectos e interacciones principales significativos en las respuestas neuronales y de comportamiento. Las calificaciones del dolor derivadas de la Sesión 1 se pueden ingresar como covariables. Las diferencias entre los grupos en los resultados exploratorios (evaluaciones psicológicas) se evaluarán con un ANOVA RM de 2 (grupo) X 2 (pre vs. post).

Inclusión de Mujeres y Minorías: Los sujetos incluirán todos los sexos y razas. Planeamos seleccionar entre más de 2500 sujetos del servicio de reclutamiento de ACTRI, 11 proveedores separados y la comunidad local. Con base en el trabajo anterior, apuntaremos a reclutar 54 % de blancos no hispanos, 15 % de negros no hispanos, 17 % de hispanos, 7 % de asiáticos/isleños del Pacífico, 1 % de nativos americanos/indios americanos y 6 % de otros. Si es necesario para obtener la representación de las minorías, los grupos raciales subrepresentados serán seleccionados específicamente para el reclutamiento.

Consideraciones Generales:

Los datos de todos los sujetos individuales aleatorizados o expuestos al fármaco del estudio se presentarán en listas de datos. Los datos continuos se resumirán utilizando las siguientes estadísticas de resumen descriptivo: número de sujetos (n), media, desviación estándar (SD), error estándar (SE), mediana, valor mínimo (min) y valor máximo (max). Los datos categóricos se resumirán usando conteos y porcentajes.