Mechanizmy mózgowe wspomagające łagodzenie bólu wywołanego konopiami indyjskimi

Behawioralne (wizualna skala analogowa) i nerwowe (mózgowy przepływ krwi) efekty „średniej” dawki (5,1% wagowo THC; dostawa NIDA; University of Mississippi) odparowanej marihuany w odpowiedzi na dobrze potwierdzoną szkodliwą stymulację cieplną (49°C) C) i nowa technika perfuzji fMRI (znakowanie wirowania tętniczego) zostanie przeprowadzona w porównaniu z placebo (<0,1% THC/masa). Konopie indyjskie będą podawane samodzielnie za pomocą przenośnego waporyzatora Volcano - bezpiecznej i niezawodnej metody dopłucnego podawania kannabinoidów oraz procedury Foltin Uniform Puff (FUPP), ustalonego protokołu inhalacji powszechnie stosowanego w badaniach nad konopiami indyjskimi w celu zmniejszenia zmienności dawkowania u różnych pacjentów.

Czas trwania zaangażowania ludzi Pomyślne ukończenie proponowanego badania obejmie w sumie 2 sesje. Przed rejestracją potencjalni uczestnicy zostaną najpierw przeszukani przez telefon w celu ustalenia, czy kwalifikują się do proponowanego projektu. Między wstępnym badaniem przesiewowym uczestnika a jego oficjalnym włączeniem do badania mogą upłynąć do 2 tygodni.

14-dniowa przerwa między rejestracją a pierwszą sesją eksperymentalną zapewni czas na zapisanie kohort, randomizację grup i zindywidualizowane planowanie. Po ustaleniu harmonogramów zostanie zaplanowana ocena wyjściowa uczestników i sesja badania podstawowego, a koordynator badania zaplanuje sesje badań farmakologicznych. Sesje mogą obejmować weekendy; takie podejście zwiększy wykonalność badania, zgodność i przestrzeganie.

Planowane zbieranie danych

Gromadzenie danych:

Od wszystkich osób zbierane będą następujące informacje: imię i nazwisko, data urodzenia, wiek, płeć, pochodzenie etniczne, numer telefonu, adres e-mail, ręczność, obecny/poprzedni schemat zażywania narkotyków i konopi indyjskich.

Wszystkie proponowane procedury są określane jako „eksperymentalne”.

Sesja naukowa 1: Badani najpierw zgłoszą się do ACTRI. Po uzyskaniu świadomej zgody, jeśli pacjentki są płci żeńskiej i są w wieku rozrodczym (<55 lat), zostanie im przeprowadzony test ciążowy z moczu. Uczestnicy wezmą również udział w badaniu moczu ukierunkowanym na konopie indyjskie. Technicy zajmujący się badaniami zostaną zatrudnieni w celu określenia uprawnień uczestników na podstawie naszych kryteriów włączenia i wyłączenia, w tym przeglądu uprawnień do badań przesiewowych MRI. Kryteria te będą po prostu oparte na samoopisie i ocenie historii medycznej od odpowiednich lekarzy, na zasadzie „w razie potrzeby”. Po spełnieniu kryteriów włączenia do badania, uczestnikom zostaną podane i wypełnione przed sesją kwestionariusze badawcze oraz zostaną przeszkoleni w zakresie rzetelnego stosowania wizualnej skali analogowej (VAS) do oceny bólu.

Testy psychofizyczne

Stymulacja termiczna: Podobnie jak we wszystkich naszych wcześniejszych eksperymentach zatwierdzonych przez IRB, MEDOC TSA-II będzie używany do dostarczania wszystkich bodźców termicznych. Temperatury wszystkich bodźców będą niższe lub równe 50°C, a ochotnicy będą mogli w każdej chwili uciec od stymulatora. Żaden bodziec nie spowoduje uszkodzenia tkanki. W tym badaniu wykorzystana zostanie powierzchnia 16 x 16 mm do dostarczania neutralnych i szkodliwych bodźców. Ten skromny obszar bodźca umożliwia dostarczanie stosunkowo szerokiego zakresu szkodliwych bodźców (do 50°C przez 30 sekund) bez uszkodzenia tkanki lub znacznego wycofywania się/opuszczania pacjenta. Bodźce w tym zakresie temperatur były szeroko stosowane przez PI i liczne laboratoria na całym świecie i nie powodują uszkodzeń tkanek ani oparzeń. W celu ułatwienia usunięcia ze stymulatora, stymulator zostanie przymocowany do specjalnie zaprojektowanego uchwytu sondy do stymulacji termicznej. Uczestnicy ułożą swoje łydki na uchwycie sondy i nie będą przywiązani ani w żaden inny sposób skrępowani. Dzięki temu uczestnicy będą mogli w dowolnym momencie po prostu podnieść nogi.

Administracja konopiami indyjskimi

Marihuana będzie przechowywana w zamkniętej i alarmowanej zamrażarce w aptece badawczej UCSD, dopóki nie zostanie wydana badanym. Każdy uczestnik otrzyma zamykaną skrzynkę, w której będzie przechowywał przypisane mu kapsuły.

Leki te nie są zatwierdzone przez FDA dla proponowanej populacji pacjentów i celu. IND dla proponowanego badania jest w przygotowaniu i zostanie przedłożony do czasu zatwierdzenia przez IRB.

Badany lek: Marihuana luzem z następujących partii NIDA zostanie zakupiona z dostaw NIDA na University of Mississippi. Podaż konopi indyjskich z NIDA/University of Mississippi zmienia się w dokładnych procentach dostępnych z roku na rok. W wielu wcześniejszych badaniach UCSD/CMCR wykorzystywano zasoby NIH/NIDA.

1. Dominuje THC (THC ~5,1%, CBD <0,1%, "THC")
2. Marihuana placebo (THC <0,1%, „Placebo”)

Badane leki będą podawane pod bezpośrednią obserwacją pielęgniarki biorącej udział w badaniu przy użyciu procedury inhalacji. Osobnicy otrzymają ustne instrukcje przed rozpoczęciem procedury. Odpowiednia dawka marihuany lub placebo zostanie rozpylona za pomocą VOLCANO-System-Vaporizer (VSV). VSV uwalnia aktywne składniki konopi poprzez waporyzację gorącym powietrzem. Opary z aktywnymi składnikami konopi są uwięzione w torbie. Dołączony do worka ustnik umożliwia inhalację. Podmiot zostanie posadzony na krześle w wyznaczonym pomieszczeniu dla palących (w ACTRI) i otrzyma torbę zawierającą aerozolowaną marihuanę. Pielęgniarka badająca/technik prowadzący badania będzie przekazywać słowne wskazówki z sąsiedniego pokoju. Pielęgniarka poinstruuje pacjenta, aby wdychał powietrze przez 5 sekund. Osobnik zostanie następnie poinstruowany, aby wyjął ustnik z ust i wstrzymał inhalację przez 5 sekund (jeśli to możliwe). Następnie pacjent zostanie poinstruowany, aby wykonać pełny wydech. Badany otrzyma 40-sekundowy okres odpoczynku, aż proces zostanie powtórzony jeszcze 3 razy, kiedy to oczekuje się, że zawartość konopi indyjskich w torbie zostanie całkowicie wyczerpana.

Tylko lekarze prowadzący badanie, farmaceuta prowadzący badania i koordynator badań będą w stanie określić dawkę konopi indyjskich. Będzie to badanie z podwójną ślepą próbą.

Sesje eksperymentalne: Wszystkie proponowane procedury są określane jako „eksperymentalne”.

Sesja 1: Ta sesja będzie służyć jako kontrola bazowa.

• Badani najpierw zgłoszą się do Instytutu Badań Klinicznych i Translacyjnych Altmana (ciśnieniowa sala kliniczna).
• Po uzyskaniu świadomej zgody technicy naukowi potwierdzą kwalifikowalność uczestnika na podstawie naszych kryteriów włączenia i wyłączenia. Następnie, jeśli uczestniczki są w wieku rozrodczym, zostanie im przeprowadzony test ciążowy z moczu.
• Waga zostanie zmierzona w celu określenia odpowiedniej dawki leku
• Po zakończeniu przeglądu kryteriów kwalifikacyjnych technik badawczy rozpocznie część sesji dotyczącą treningu psychofizycznego i podstawowego badania bólu.
• Uczestnicy zostaną przeszkoleni w zakresie rzetelnego korzystania z wizualnej skali analogowej (VAS) do oceny bólu i zapoznani z bodźcami termicznymi. Uczestnicy zostaną zapoznani z bodźcami o czasie trwania 32,5s (35 - 49°C) z wykorzystaniem MEDOC TSA-II oraz z wykorzystaniem VAS. Bodźce będą dostarczane do tylnej części prawej łydki, gdy badani leżą na plecach.
• Wyjściowe reakcje psychofizyczne na szkodliwe upały zostaną ocenione przez podanie w sumie czterech serii rui. Serie rui (4min i 24s) obejmują dziesięć naprzemiennych 12-sekundowych stymulacji tylnej części prawej łydki o temperaturze 49°C i 35°C. Po zakończeniu pierwszej serii rui sonda termiczna zostanie przeniesiona do innego obszaru z tyłu prawej łydki. Oceny intensywności bólu i nieprzyjemności VAS będą zbierane po każdej serii.
• W pierwszych dwóch seriach, badani zostaną poinstruowani, aby „spróbowali pozostać w bezruchu”. Następnie poinstruujemy ich, aby siedzieli cicho przez 10 minut, aby kontrolować czas, jaki upłynął w kolejnych sesjach eksperymentalnych testów termicznych-fMRI (sesja eksperymentalna 2).
• Po upływie 10 minut zostaną podane dwie serie rui.
• Po pomyślnym zakończeniu testów sensorycznych uczestnicy wypełnią kwestionariusze badawcze (patrz Kwestionariusze do oceny badań).
• Randomizacja nastąpi po pomyślnym zakończeniu sesji badawczej 1.

Randomizacja uczestników:

Randomizacja będzie śledzona w dzienniku skriningu/rejestracji, który jest prowadzony przez koordynatora(ów) badania. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy, tak aby każda płeć miała swoją odpowiednią listę kodów randomizacji.

Mężczyźni i kobiety zostaną losowo przydzieleni bez zastępowania w bloku 120 kodów (przy założeniu 20% ścierania) przy użyciu generatora liczb losowych opartego na programie Excel. Badani zostaną następnie losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup (5% THC/waga vs. <0,1% THC/waga). Koordynator badania jest odpowiedzialny za rejestrację, planowanie i randomizację uczestników.

Randomizacja grupowa

Grupa 5,1% THC • Pięćdziesiąt osób otrzyma „średnią” dawkę (wagowo 5,1% THC; dostawa NIDA; University of Mississippi) waporyzowanej marihuany

THC 0,1% grupa placebo

• Pięćdziesiąt osób otrzyma „bardzo niską” dawkę (<0,1% THC wagowo; dostawa NIDA; University of Mississippi) waporyzowanej marihuany

W każdej grupie zostaną przeprowadzone odpowiednio następujące procedury.

Sesja 2: Po upływie co najmniej 2 dni badani zgłoszą się ponownie do ACTRI, aby ukończyć sesję badania 2. Zbieranie danych podczas tej sesji nie zajmie więcej niż 1,5 godziny.

• Technik badawczy będzie witał osoby przybywające do ACTRI i poprowadzi ich do pomieszczenia ciśnieniowego.
• Pielęgniarki ACTRI przeprowadzą następnie badanie przesiewowe na obecność narkotyków w oparciu o konopie indyjskie.
• Waga zostanie zmierzona w celu potwierdzenia przepisanej dawki leku.
• Następnie technik badawczy wystawi badanemu ocenę badania (za pośrednictwem REDCap).
• Obiekty zostaną następnie umieszczone w skanerze.
• Na klatce piersiowej zostanie umieszczony przetwornik oddechu.
• Odpoczynek: Osoby badane zostaną poinstruowane, aby miały zamknięte oczy i ograniczyły ruch. Serie ciepła (4 min i 24 s), które obejmują dziesięć naprzemiennych 12-sekundowych stymulacji w temperaturze 49°C i 35°C z tyłu prawej łydki. Podczas akwizycji fMRI zostaną podane dwie serie rui. Oceny intensywności bólu i nieprzyjemności VAS są zbierane po każdej serii. Sonda termiczna zostanie przeniesiona w inne miejsce prawej łydki po każdej serii rui, aby zmniejszyć potencjalne przyzwyczajenie i uczulenie. Badani zostaną poinstruowani, aby się nie ruszali i mieli zamknięte oczy.
• Podawanie odparowanej marihuany: Badani zostaną następnie eskortowani do pomieszczenia ciśnieniowego w ACTRI. Osobom podawano odparowaną marihuanę poprzez wdychanie marihuany w aerozolu przez waporyzator Volcano. Pielęgniarka badająca/technik prowadzący badania będzie przekazywać słowne wskazówki z sąsiedniego pokoju. Pielęgniarka poinstruuje pacjenta, aby wdychał powietrze przez 5 sekund. Osobnik zostanie następnie poinstruowany, aby wyjął ustnik z ust i wstrzymał inhalację przez 5 sekund (jeśli to możliwe). Następnie pacjent zostanie poinstruowany, aby wykonać pełny wydech. Badany otrzymuje 40-sekundowy okres odpoczynku, aż proces zostanie powtórzony jeszcze 3 razy i/lub do całkowitego wyczerpania zawartości worka.
• Po 10 minutach od podania marihuany zmieni pozycję wspomnianego podmiotu w skanerze MRI.
• Dwie kolejne serie rui zostaną podane podczas akwizycji fMRI. Oceny VAS będą oceniane po każdej serii wyścigów.
• Następnie uzyskamy skan strukturalny.

Mierniki rezultatu):

1. Mózgowy przepływ krwi (średnia perfuzja krwi; ml krwi/100 gramów tkanki/minutę): zmiany w mózgowym przepływie krwi (CBF) zostaną ocenione podczas znakowania wirowania tętniczego i BOLD fMRI.
2. Wizualna skala analogowa (VAS): Ocena bólu zostanie oceniona w odpowiedzi na szkodliwą stymulację cieplną. Oceny intensywności bólu i nieprzyjemności zostaną ocenione za pomocą wizualnej skali analogowej. Minimalna ocena („0”) jest oznaczona jako „brak bólu”, podczas gdy maksymalna („10”) jest oznaczona jako „najbardziej intensywny, jaki można sobie wyobrazić” lub „najbardziej nieprzyjemny, jaki można sobie wyobrazić”. Wyższe liczby odpowiadają silniejszemu bólowi.

3. Częstość oddechów (przetwornik oddechowy Biopac): Zmiany częstości oddechów mogą przewidywać działanie przeciwbólowe i promocję zdrowia. Będziemy w stanie określić w czasie rzeczywistym, czy dane dotyczące częstości oddechów są gromadzone w odpowiedni sposób. Nie będzie więc potrzeby rozstrzygania tych danych.

   Kwestionariusze oceny badań:

   Wszystkie kwestionariusze zostaną dostarczone za pomocą platformy Research Electronic Data Capture (REDCap) na tabletach iPAD, zarządzanej i nadzorowanej przez personel badawczy. Ankiety, które mają być prezentowane na platformie REDCap obejmują:

4. Kwestionariusz profilu stanów nastroju (krótka forma POMS): Jest to 40-itemowa miara 6 stanów nastroju: napięcie-lęk, depresja-przygnębienie, złość-wrogość, wigor-aktywność, zmęczenie-bezwładność i dezorientacja-oszołomienie. Ta ocena jest zalecana przez grupę IMMPACT jako podstawowa miara funkcjonowania emocjonalnego.
5. Globalne wrażenie zmiany (PGIC) badanych: Jest to samoopisowa ocena zalecana do oceny samoopisowego postrzegania poprawy w porównaniu z próbą/skutecznością leczenia.
6. PROMIS 29-item Profile: Jest to 29-itemowa ogólna ankieta dotycząca zdrowia, która ocenia następujące 7 domen: depresja, lęk, sprawność fizyczna, ingerencja w ból, zmęczenie, zaburzenia snu oraz zdolność do uczestniczenia w rolach/aktywnościach społecznych.
7. Inwentarz Stanu Lęku (SAI): SAI jest wyróżniającym się 20-punktowym narzędziem do pomiaru lęku i będzie wykorzystywany jako kontrola manipulacji w naszych interwencjach behawioralnych.
8. Ankieta zdrowotna SF-12 (SF-12): Jest to 12-punktowa wersja ankiety zdrowotnej SF-36 przeznaczona do oceny ogólnego funkcjonowania psychicznego i fizycznego oraz ogólnej jakości życia związanej ze zdrowiem.
9. Inwentarz Depresji Becka (BDI): Jest to 21-itemowa standardowa ocena szeroko stosowana do pomiaru depresji klinicznej.
10. Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI): Jest to 10-punktowa ocena przeznaczona do pomiaru jakości snu.
11. Skala odczuwanego stresu Cohena (PSS): Ta ocena ma kluczowe znaczenie dla kontrolowania stresu w naszych analizach, a także jest potencjalnym predyktorem klinicznej poprawy bólu
12. Skala Pozytywnego i Negatywnego Afektu (PANAS): Jest to 20-itemowa samoopisowa ocena stosowana do oceny pozytywnego i negatywnego afektu u podmiotu.
13. UNCOPE: Jest to 6-punktowa skala, która zapewnia prosty i szybki sposób identyfikacji ryzyka nadużywania i uzależnienia od alkoholu i innych narkotyków
14. Test identyfikacji zaburzeń związanych z używaniem konopi indyjskich (CUDIT): ekrany pod kątem obecnych zaburzeń związanych z używaniem konopi indyjskich (nadużywanie lub uzależnienie) zgodnie z DSM-IV
15. Problematyczne używanie marihuany (PUM): mierzy ICD-10 szkodliwe używanie wraz z problemami w relacjach międzyludzkich i funkcjonowaniu psychofizycznym.
16. Cannabis Abuse Screening Test (CAST) identyfikuje wzorce używania konopi indyjskich prowadzące do negatywnych konsekwencji na poziomie społecznym lub zdrowotnym dla samego użytkownika lub innych osób.
17. Kwestionariusz Bowdle'a: Kwestionariusz ten ocenia 3 efekty psychedeliczne (haj narkotyku, zmiany w percepcji wewnętrznej i zmiany w percepcji zewnętrznej) z 13 pytań punktowanych na 100-mm wizualnej skali analogowej (od 0, brak efektu, do 100, efekt maksymalny). Percepcja wewnętrzna odzwierciedla uczucia wewnętrzne, które nie odpowiadają rzeczywistości i wywodzi się z pytań dotyczących słyszenia nierealistycznych głosów lub dźwięków oraz posiadania nierealistycznych myśli i uczuć paranoicznych lub lękowych. Percepcja zewnętrzna wskazuje na błędne postrzeganie bodźca zewnętrznego lub zmianę świadomości otoczenia podmiotu i wywodzi się z pytań dotyczących percepcyjnej zmiany części ciała, zmiany otoczenia, zmienionego upływu czasu, trudności w kontrolowaniu myśli i zmiana koloru i natężenia dźwięku.

Określenie wielkości próbki i moc:

Na tym etapie proponowane badanie ma charakter eksploracyjny. Niemniej jednak modele efektów losowych wymagają próby 15-20 uczestników na grupę, aby osiągnąć wystarczającą moc statystyczną do wykrycia dużej wielkości efektu w modelach regresji opartych na fMRI. Wielokrotnie stwierdziliśmy, że rozmiary próbek 15-16 (na grupę) mogą niezawodnie wykrywać neuronalne korelaty łagodzenia bólu w wielu punktach testowych fMRI. Jednakże, ponieważ indywidualne różnice we wrażliwości na ból i porównania między grupami mogą zmniejszyć moc oceny stosunkowo niewielkich różnic w aktywacji neuronów w czasie, 100 uczestników (50 na grupę) zostanie zrekrutowanych w celu przetestowania hipotez badawczych. Dane zebrane w tym badaniu pilotażowym zostaną również wykorzystane do oszacowania wielkości efektu, aby pomóc w zaprojektowaniu większej, pełnej mocy próby kontrolnej.

Analiza i interpretacja danych:

Wiek i płeć zostaną wprowadzone jako współzmienne, jeśli we wszystkich odpowiednich analizach występują różnice między grupami. Tak jak poprzednio, oceny intensywności bólu i nieprzyjemności VAS zostaną zbadane w oddzielnych analizach. Aby przetestować hipotezy badawcze, zostanie zastosowana ANOVA 2 (grupa: średnia dawka vs. placebo) x 2 (odpoczynek vs. konopie indyjskie/placebo) (RM). Testy t-testy post-hoc dla par próbek (w każdej grupie) zostaną przeprowadzone w celu przetestowania znaczących efektów głównych i interakcji dotyczących reakcji behawioralnych i neuronalnych. Oceny bólu uzyskane z Sesji 1 można wprowadzić jako współzmienne. Pomiędzy grupami różnice w wynikach eksploracyjnych (oceny psychologiczne) zostaną ocenione za pomocą ANOVA RM 2 (grupa) X 2 (przed vs. po).

Włączenie kobiet i mniejszości: Tematy będą obejmowały wszystkie płcie i rasy. Planujemy przeszukać ponad 2500 podmiotów z serwisu rekrutacyjnego ACTRI, 11 odrębnych dostawców i społeczności lokalnej. Na podstawie wcześniejszych prac będziemy dążyć do rekrutacji 54% rasy białej nielatynoskiej, 15% rasy czarnej niebędącej Latynosem, 17% Latynosów, 7% mieszkańców Azji/Pacyfiku, 1% rdzennych Amerykanów/Indian amerykańskich i 6% innych osób. Jeśli będzie to konieczne w celu uzyskania reprezentacji mniejszości, niedostatecznie reprezentowane grupy rasowe będą specjalnie kierowane do rekrutacji.

Uwagi ogólne:

Dane dotyczące wszystkich indywidualnych pacjentów losowo wybranych lub narażonych na badany lek zostaną przedstawione na listach danych. Dane ciągłe zostaną podsumowane przy użyciu następujących opisowych statystyk podsumowujących: liczba pacjentów (n), średnia, odchylenie standardowe (SD), błąd standardowy (SE), mediana, wartość minimalna (min) i wartość maksymalna (max). Dane kategoryczne zostaną podsumowane za pomocą liczb i procentów.