Mecanismos cerebrais que auxiliam no alívio da dor induzida pela Cannabis

Efeitos comportamentais (escala analógica visual) e neurais (fluxo sanguíneo cerebral) de uma dose "média" (5,1% THC por peso; suprimento NIDA; Universidade do Mississippi) de cannabis vaporizada em resposta a uma estimulação nociva de calor bem validada (49° C) e uma técnica emergente de perfusão fMRI (arterial spin labeling) será realizada quando comparada ao placebo (<,1% THC/peso). A cannabis será autoadministrada usando um vaporizador Volcano portátil - um método seguro e confiável de administração intrapulmonar de canabinóides e o Foltin Uniform Puff Procedure (FUPP), um protocolo de inalação estabelecido comumente usado na pesquisa de cannabis para reduzir a variabilidade da dosagem entre os indivíduos.

Duração do envolvimento humano A conclusão bem-sucedida do estudo proposto incluirá um total de 2 sessões. Antes de sua inscrição, os possíveis participantes serão examinados por telefone para determinar se eles se qualificam para o projeto proposto. Pode haver até 2 semanas entre a triagem inicial de um sujeito e sua inscrição oficial no estudo.

Um intervalo de 14 dias entre a inscrição e a primeira sessão experimental será fornecido para inscrever coortes, randomização de grupo e agendamento individualizado. Uma vez que os cronogramas tenham sido determinados, a avaliação de linha de base dos sujeitos e a sessão de teste de linha de base serão agendadas, e um(s) coordenador(es) do estudo agendará(ão) as sessões de teste farmacológico. As sessões podem incluir finais de semana; esta abordagem aumentará a viabilidade, conformidade e adesão do estudo.

Coleta de dados planejada

Coleção de dados:

As seguintes informações serão coletadas de todos os participantes: nome, data de nascimento, idade, sexo, etnia, número de telefone, endereço de e-mail, lateralidade, uso atual/anterior de uso de drogas e cannabis.

Todos os procedimentos propostos são caracterizados como "experimentais".

Sessão de estudo 1: Os participantes primeiro se reportarão ao ACTRI. Depois de obter o consentimento informado, Se os participantes forem do sexo feminino e em idade fértil (<55 anos), eles farão um teste de gravidez baseado em urina. Os participantes também farão uma triagem de urina focada em cannabis. Técnicos de pesquisa serão contratados para determinar a elegibilidade do participante com base em nossos critérios de inclusão e exclusão, incluindo a revisão da elegibilidade do exame de ressonância magnética. Esses critérios serão simplesmente baseados no auto-relato e na avaliação do histórico médico de seus respectivos médicos, "conforme necessário". Depois de atender aos critérios de inclusão no estudo, os indivíduos serão administrados e preencherão um questionário de estudo pré-sessão e serão treinados para usar de forma confiável a escala visual analógica (VAS) para avaliar sua dor.

Teste Psicofísico

Estimulação térmica: Como em todos os nossos experimentos anteriores aprovados pelo IRB, o MEDOC TSA-II será usado para fornecer todos os estímulos térmicos. Todas as temperaturas de estímulo serão menores ou iguais a 50°C, e os voluntários estarão livres para escapar do estimulador a qualquer momento. Nenhum estímulo produzirá dano tecidual. Este estudo usará uma área de superfície de 16x16 mm para a entrega de estímulos neutros e nocivos. Esta modesta área de estímulo permite que uma gama relativamente ampla de estímulos nocivos seja fornecida (até 50°C por 30 segundos) sem danos aos tecidos ou retiradas/desistências significativas do sujeito. Estímulos nessa faixa de temperatura têm sido usados ​​extensivamente pelo PI e por vários laboratórios ao redor do mundo e não produzem danos ou queimaduras nos tecidos. Para facilitar a remoção do estimulador, o estimulador será conectado a um suporte de sonda de estimulação térmica de design personalizado. Os participantes colocarão a panturrilha em cima do suporte da sonda e não serão amarrados ou contidos de outra forma. Portanto, os participantes poderão simplesmente levantar as pernas a qualquer momento.

administração de maconha

A cannabis será armazenada em um freezer trancado e com alarme em uma farmácia de pesquisa da UCSD até que seja distribuída aos sujeitos. Cada sujeito receberá uma caixa trancada para guardar as cápsulas atribuídas a eles.

Esses medicamentos não são aprovados pela FDA para a população e propósito propostos. O IND para o estudo proposto está em preparação e será submetido à aprovação do IRB.

Medicamento do estudo: Cannabis a granel dos seguintes lotes do NIDA serão adquiridos do suprimento do NIDA na Universidade do Mississippi. O suprimento de cannabis do NIDA/Universidade do Mississippi varia nas porcentagens exatas disponíveis de ano para ano. Numerosos estudos anteriores da UCSD/CMCR usaram o suprimento do NIH/NIDA.

1. THC dominante (THC ~5,1%, CBD <0,1%, "THC")
2. Cannabis Placebo (THC <0,1%, "Placebo")

Os tratamentos do estudo serão administrados sob observação direta por uma enfermeira do estudo usando um procedimento de inalação sinalizada. Os indivíduos receberão instruções verbais antes do início do procedimento. A respectiva dose de cannabis ou placebo será aerossolizada usando o VOLCANO-System-Vaporizer (VSV). O VSV libera os ingredientes ativos da cannabis através da vaporização por ar quente. O vapor com ingredientes ativos da cannabis fica preso em um saco. Um bocal preso à bolsa permite a inalação. O sujeito ficará sentado em uma cadeira na sala designada para fumantes (no ACTRI) e receberá a sacola contendo cannabis em aerossol. A enfermeira do estudo/técnico de pesquisa fornecerá dicas verbais de uma sala adjacente. A enfermeira instruirá o sujeito a inalar por 5 segundos. O sujeito será então instruído a retirar o bocal dos lábios e segurar a inalação por 5 segundos (se possível). Em seguida, o sujeito será instruído a expirar completamente. O sujeito terá um período de descanso de 40 segundos até que o processo seja repetido até mais 3 vezes, momento em que se espera que o conteúdo de cannabis da sacola seja totalmente esgotado.

Apenas os médicos do estudo, o farmacêutico da pesquisa e o coordenador da pesquisa poderão identificar a dosagem de cannabis. Este será um estudo duplo-cego.

Sessões Experimentais: Todos os procedimentos propostos são caracterizados como "experimentais".

Sessão 1: Esta sessão servirá como controle de linha de base.

• Os indivíduos se reportarão primeiro ao Altman Clinical and Translational Research Institute (sala clínica pressurizada).
• Depois de obter o consentimento informado, os técnicos de pesquisa confirmarão a elegibilidade do participante com base em nossos critérios de inclusão e exclusão. Então, se as participantes do sexo feminino estiverem em idade fértil, elas farão um teste de gravidez baseado em urina.
• O peso será medido para identificar a dosagem apropriada do medicamento
• Assim que a revisão dos critérios de elegibilidade estiver concluída, o técnico de pesquisa iniciará o treinamento psicofísico e a parte de teste de dor de linha de base da sessão.
• Os participantes serão treinados para usar de forma confiável a escala visual analógica (VAS) para avaliar sua dor e apresentados aos estímulos térmicos. Os participantes serão familiarizados com estímulos de 32, 5s de duração (35 - 49°C) usando o MEDOC TSA-II e uso do VAS. Os estímulos serão entregues na parte de trás da panturrilha direita enquanto os sujeitos estão deitados em decúbito dorsal.
• As respostas psicofísicas de linha de base ao calor nocivo serão avaliadas pela administração de um total de quatro séries de calor. As séries de calor (4min e 24s) incluem dez platôs alternados de 12s de estimulação de 49°C e 35°C na parte posterior da panturrilha direita. A sonda térmica será movida para uma região diferente na parte de trás da panturrilha direita após a conclusão da primeira série de calor. As classificações VAS de intensidade de dor e desconforto serão coletadas após cada série.
• Nas duas primeiras séries de calor, os sujeitos serão instruídos a "tentar ficar parados". Em seguida, iremos instruí-los a sentar-se em silêncio por 10 minutos para controlar o tempo decorrido nas sessões experimentais de teste de calor-fMRI subsequentes (Sessão Experimental 2).
• Após 10 minutos, serão administradas duas séries de calor.
• Após a conclusão bem-sucedida do teste sensorial, os participantes preencherão os questionários do estudo (consulte Questionários para avaliações do estudo).
• A randomização ocorrerá após a conclusão bem-sucedida da sessão de estudo 1.

Randomização do participante:

A randomização será rastreada no registro de triagem/inscrição mantido pelo(s) coordenador(es) do estudo. A randomização será estratificada para que cada sexo tenha sua respectiva lista de códigos de randomização.

Homens e mulheres serão randomizados sem reposição em um bloco de 120 códigos (assumindo 20% de atrito) usando um gerador de números aleatórios baseado no Excel. Os indivíduos serão então randomizados para um dos dois grupos (5% THC/peso vs. <0,1% THC/peso). O coordenador do estudo é responsável pela inscrição, agendamento e randomização dos sujeitos.

Randomização do grupo

Grupo THC 5,1% • Cinquenta indivíduos receberão uma dose "média" (5,1% THC por peso; suprimento NIDA; University of Mississippi) de cannabis vaporizada

THC 0,1% grupo placebo

• Cinquenta indivíduos receberão uma dose "muito baixa" (<,1% de THC por peso; suprimento do NIDA; Universidade do Mississippi) de cannabis vaporizada

Os seguintes procedimentos serão realizados em cada grupo, respectivamente.

Sessão 2: Depois de decorridos pelo menos 2 dias, os participantes retornarão ao ACTRI para concluir a sessão de estudo 2. A coleta de dados nesta sessão não levará mais de 1,5 hora para ser concluída.

• Um técnico de pesquisa irá recepcionar os sujeitos assim que chegarem ao ACTRI e conduzi-los até a sala pressurizada.
• Os enfermeiros do ACTRI administrarão uma triagem de drogas à base de cannabis.
• O peso será medido para confirmar a dosagem prescrita do medicamento.
• Em seguida, o técnico de pesquisa emitirá avaliações de estudo para o sujeito (via REDCap).
• Os assuntos serão então posicionados no scanner.
• Um transdutor respiratório será colocado no peito.
• Descanso: Os sujeitos serão instruídos a manter os olhos fechados e reduzir o movimento. Séries de aquecimento (4min e 24s) que contêm dez, alternando 12s platôs de 49°C e 35°C de estimulação na parte posterior da panturrilha direita. Duas séries de calor serão administradas durante a aquisição de fMRI. As classificações VAS de intensidade de dor e desconforto são coletadas após cada série. A sonda térmica será movida para um local diferente da panturrilha direita após cada série de calor para reduzir o potencial de habituação e sensibilização. Os indivíduos serão instruídos a não se mover e manter os olhos fechados.
• Administração de cannabis vaporizada: Os indivíduos serão então escoltados para uma sala pressurizada no ACTRI. Os indivíduos receberão cannabis vaporizada por inalação de cannabis em aerossol através do vaporizador Volcano. A enfermeira do estudo/técnico de pesquisa fornecerá dicas verbais de uma sala adjacente. A enfermeira instruirá o sujeito a inalar por 5 segundos. O sujeito será então instruído a retirar o bocal dos lábios e segurar a inalação por 5 segundos (se possível). Em seguida, o sujeito será instruído a expirar completamente. O sujeito terá um período de descanso de 40 segundos até que o processo seja repetido até mais 3 vezes e/ou até que o conteúdo da bolsa seja totalmente esgotado.
• Após 10 minutos de administração de cannabis, reposicionará o referido sujeito no scanner de ressonância magnética.
• Mais duas séries de calor serão administradas durante a aquisição de fMRI. As classificações VAS serão avaliadas após cada série de bateria.
• Em seguida, adquiriremos uma varredura estrutural.

Medidas de resultado):

1. Fluxo sanguíneo cerebral (perfusão sanguínea média; mL de sangue/100 gramas de tecido/minuto): alterações no fluxo sanguíneo cerebral (CBF) serão avaliadas durante rotulagem de rotação arterial e BOLD fMRI.
2. Escala Visual Analógica (VAS): As classificações de dor serão avaliadas em resposta à estimulação de calor nocivo. As classificações de intensidade da dor e desconforto serão avaliadas com uma Escala Visual Analógica. A classificação mínima ("0") é designada como "sem dor", enquanto a máxima ("10") é rotulada como "mais intensa imaginável" ou "mais desagradável imaginável". Números mais altos correspondem a maior dor.

3. Taxa de respiração (transdutor respiratório Biopac): Alterações na taxa de respiração podem ser preditivas de analgesia e promoção da saúde. Seremos capazes de identificar, em tempo real, se os dados da taxa de respiração estão sendo coletados adequadamente. Assim, não haverá necessidade de adjudicar esses dados.

   Questionários para avaliações de estudo:

   Todos os questionários serão entregues usando a plataforma Research Electronic Data Capture (REDCap) em tablets iPAD administrados e supervisionados pela equipe do estudo. Os questionários a serem apresentados na plataforma REDCap incluem os seguintes:

4. Questionário de Perfil de Estados de Humor (POMS-forma curta): Esta é uma medida de 40 itens de 6 estados de humor: tensão-ansiedade, depressão-melancolia, raiva-hostilidade, vigor-atividade, fadiga-inércia e confusão-perplexidade. Esta avaliação é recomendada pelo grupo IMMPACT como uma medida central do funcionamento emocional.
5. Impressão Global de Mudança dos Indivíduos (PGIC): Esta é uma avaliação de auto-relato recomendada para avaliar a percepção auto-relatada de melhora ao longo do ensaio/eficácia do tratamento.
6. Perfil de 29 itens do PROMIS: Esta é uma pesquisa genérica relacionada à saúde de 29 itens que avalia os 7 domínios a seguir: depressão, ansiedade, função física, interferência da dor, fadiga, distúrbios do sono e capacidade de participar de papéis/atividades sociais.
7. Inventário de Ansiedade do Estado (SAI): O SAI é uma medida proeminente de 20 itens para ansiedade e será utilizado como uma verificação de manipulação para nossas intervenções comportamentais.
8. SF-12 Health Survey (SF-12): Esta é uma versão de 12 itens da Pesquisa de Saúde SF-36, elaborada para avaliar o funcionamento mental e físico geral e a qualidade de vida geral relacionada à saúde.
9. Inventário de Depressão de Beck (BDI): Esta é uma avaliação padrão de 21 itens amplamente utilizada para medir a depressão clínica.
10. Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI): Esta é uma avaliação de 10 itens projetada para medir a qualidade do sono.
11. Escala de Estresse Percebido de Cohen (PSS): Esta avaliação é crítica para controlar o estresse em nossas análises, bem como um potencial preditor de melhorias clínicas da dor
12. Escala de Afeto Positivo e Negativo (PANAS): Esta é uma avaliação de autorrelato de 20 itens usada para avaliar o afeto positivo e negativo em um sujeito.
13. UNCOPE: Esta é uma escala de 6 itens que fornece um meio simples e rápido de identificar o risco de abuso e dependência de álcool e outras drogas
14. Cannabis Use Disorders Identification Test (CUDIT): triagem para transtornos atuais por uso de cannabis (abuso ou dependência) de acordo com o DSM-IV
15. Uso problemático de maconha (PUM): mede o uso prejudicial da CID-10 juntamente com problemas nas relações interpessoais e no funcionamento psicofísico.
16. O Cannabis Abuse Screening Test (CAST) identifica padrões de uso de cannabis que levam a consequências negativas em nível social ou de saúde para o próprio usuário ou para outras pessoas.
17. Questionário Bowdle: Este questionário avalia 3 efeitos psicodélicos (drogas, alterações na percepção interna e alterações na percepção externa) de 13 questões pontuadas em uma escala visual analógica de 100 mm (de 0, sem efeito, a 100, efeito máximo). A percepção interna reflete sentimentos internos que não correspondem à realidade e é derivada de questões relacionadas à audição de vozes ou sons irrealistas e ter pensamentos irrealistas e sentimentos paranoicos ou ansiosos. A percepção externa indica uma percepção errônea de um estímulo externo ou mudança na consciência do ambiente do sujeito e é derivada de questões relacionadas à mudança perceptiva de partes do corpo, mudança de ambiente, passagem alterada do tempo, dificuldade de controlar pensamentos e a mudança na cor e na intensidade do som.

Determinação e poder do tamanho da amostra:

Nesta fase, o estudo proposto é de natureza exploratória. No entanto, os modelos de efeitos aleatórios requerem uma amostra de 15 a 20 participantes por grupo para obter poder estatístico suficiente para detectar um grande tamanho de efeito em modelos de regressão baseados em fMRI. Descobrimos repetidamente que os tamanhos de amostra 15-16 (por grupo) podem detectar com segurança os correlatos neurais do alívio da dor em vários pontos de teste de fMRI. No entanto, como as diferenças individuais na sensibilidade à dor e entre as comparações de grupos podem diminuir o poder de avaliar diferenças relativamente pequenas na ativação neural ao longo do tempo, 100 participantes (50 por grupo) serão recrutados para testar as hipóteses do estudo. Os dados coletados neste estudo piloto também serão usados ​​para estimar os tamanhos de efeito para ajudar a projetar um estudo de acompanhamento completo e maior.

Análise e Interpretação de Dados:

Idade e sexo serão inseridos como covariáveis ​​se houver diferenças entre os grupos em todas as análises apropriadas. Como anteriormente, as classificações de intensidade de dor e desconforto VAS serão examinadas em análises separadas. Para testar as hipóteses do estudo, será empregada uma ANOVA de 2 (grupo: dose média vs. placebo) X 2 (repouso vs. cannabis/placebo) medidas repetidas (RM). Testes t de amostras pareadas post-hoc (em cada grupo) serão conduzidos para testar efeitos principais significativos e interações em respostas comportamentais e neurais. As classificações de dor derivadas da Sessão 1 podem ser inseridas como covariáveis. As diferenças entre os grupos nos resultados exploratórios (avaliações psicológicas) serão avaliadas com um 2 (grupo) X 2 (pré vs. pós) RM ANOVA.

Inclusão de mulheres e minorias: os assuntos incluirão todos os sexos e raças. Planejamos selecionar mais de 2.500 indivíduos do serviço de recrutamento do ACTRI, 11 provedores separados e a comunidade local. Com base em trabalhos anteriores, pretendemos recrutar 54% de brancos não hispânicos, 15% de negros não hispânicos, 17% de hispânicos, 7% de asiáticos/ilhas do Pacífico, 1% de nativos americanos/índios americanos e 6% de outros. Se necessário para obter representação minoritária, grupos raciais sub-representados serão direcionados especificamente para recrutamento.

Considerações gerais:

Os dados de todos os indivíduos randomizados ou expostos ao medicamento do estudo serão apresentados nas listagens de dados. Os dados contínuos serão resumidos usando as seguintes estatísticas resumidas descritivas: o número de indivíduos (n), média, desvio padrão (SD), erro padrão (SE), mediana, valor mínimo (min) e valor máximo (max). Dados categóricos serão resumidos usando contagens e porcentagens.