Mozkové mechanismy podporující úlevu od bolesti vyvolanou konopím

Behaviorální (vizuální analogová stupnice) a nervové (cerebrální průtok krve) účinky „střední“ dávky (5,1 % THC podle hmotnosti; zásoba NIDA; University of Mississippi) odpařeného konopí v reakci na dobře ověřenou stimulaci škodlivého tepla (49° C) a nově vznikající fMRI perfuzní technika (arteriální spinové značení) bude provedena ve srovnání s placebem (< 0,1 % THC/hmotnost). Konopí bude podáváno samostatně pomocí přenosného vaporizéru Volcano – bezpečné a spolehlivé metody intrapulmonárního podávání kanabinoidů a Foltin Uniform Puff Procedure (FUPP), zavedeného inhalačního protokolu běžně používaného ve výzkumu konopí ke snížení variability dávkování mezi subjekty.

Délka lidského zapojení Úspěšné dokončení navrhované studie bude zahrnovat celkem 2 sezení. Před jejich zápisem budou potenciální subjekty nejprve telefonicky prověřovány, aby se zjistilo, zda se kvalifikují pro navrhovaný projekt. Mezi počátečním screeningem subjektu a jeho oficiálním zařazením do studie mohou uplynout až 2 týdny.

14denní mezera mezi zápisem a první experimentální relací bude poskytnuta čas na zápis kohort, skupinovou randomizaci a individuální plánování. Jakmile budou stanoveny rozvrhy, bude naplánováno základní hodnocení a základní testovací relace subjektů a koordinátoři studie naplánují farmakologické testovací sezení. Sezení mohou zahrnovat víkendy; tento přístup zvýší proveditelnost studie, shodu a dodržování.

Plánovaný sběr dat

Sběr dat:

Od všech subjektů budou shromažďovány následující informace: jméno, datum narození, věk, pohlaví, etnická příslušnost, telefonní číslo, e-mailová adresa, ruka, aktuální/předchozí drogový a konopný režim.

Všechny navržené postupy jsou charakterizovány jako "experimentální".

Studijní sezení 1: Subjekty se nejprve hlásí ACTRI. Po získání informovaného souhlasu, jsou-li subjekty ženy a jsou ve fertilním věku (<55 let), bude jim proveden těhotenský test na základě moči. Účastníci také absolvují screening moči zaměřený na konopí. Výzkumní technici budou zaměstnáni k určení způsobilosti účastníků na základě našich kritérií pro zařazení a vyloučení, včetně přezkoumání způsobilosti screeningu MRI. Tato kritéria budou jednoduše založena na vlastním hlášení a posouzení anamnézy od příslušných lékařů na základě „podle potřeby“. Po splnění kritérií pro zařazení do studie budou subjektům poté podány a vyplní jeden předsekční studijní dotazník a budou vyškoleni, aby spolehlivě používali vizuální analogovou stupnici (VAS) k hodnocení své bolesti.

Psychofyzikální testování

Tepelná stimulace: Stejně jako ve všech našich předchozích IRB schválených experimentech bude MEDOC TSA-II použit k dodání všech tepelných stimulů. Všechny stimulační teploty budou nižší nebo rovné 50 °C a dobrovolníci budou moci ze stimulátoru kdykoli uniknout. Žádný stimul nezpůsobí poškození tkáně. Tato studie bude používat povrch 16x16 mm pro dodávání neutrálních a škodlivých stimulů. Tato skromná stimulační oblast umožňuje podání relativně široké škály škodlivých stimulů (až do 50 °C po dobu 30 sekund) bez poškození tkáně nebo významného stažení/odpojení subjektu. Stimuly v tomto teplotním rozsahu byly ve velké míře používány PI a mnoha laboratořemi po celém světě a nezpůsobují poškození tkáně nebo popáleniny. Aby se usnadnilo vyjmutí ze stimulátoru, bude stimulátor připojen k na míru navrženému držáku teplotní stimulační sondy. Účastníci umístí svá lýtka na horní část držáku sondy a nebudou připoutáni ani jinak omezováni. Účastníci tedy budou moci kdykoli jednoduše zvednout nohy.

Podávání konopí

Konopí bude skladováno v uzamčené a hlídané mrazničce ve výzkumné lékárně UCSD, dokud nebude vydáno subjektům. Každému subjektu bude poskytnuta uzamykatelná schránka, do které si uloží kapsle, které mu byly přiděleny.

Tyto léky nejsou schváleny FDA pro navrhovanou populaci subjektů a účel. IND pro navrhovanou studii se připravuje a bude předložen až do schválení IRB.

Studijní droga: Hromadné konopí z následujících šarží NIDA bude zakoupeno ze zásob NIDA na University of Mississippi. Nabídka konopí z NIDA/University of Mississippi se rok od roku liší v přesných dostupných procentech. Četné minulé studie UCSD/CMCR využívaly dodávky NIH/NIDA.

1. THC dominantní (THC ~5,1 %, CBD <0,1 %, "THC")
2. Placebo konopí (THC <0,1 %, "Placebo")

Studované léčby budou podávány za přímého pozorování studijní sestrou za použití inhalačního postupu. Subjektům budou před zahájením procedury poskytnuty ústní pokyny. Příslušná dávka konopí nebo placeba bude aerosolizována pomocí VOLCANO-System-Vaporizer (VSV). VSV uvolňuje aktivní složky konopí odpařováním horkým vzduchem. Páry s aktivními složkami konopí jsou zachyceny v sáčku. Náústek připojený k vaku umožňuje inhalaci. Subjekt bude usazen na židli v určené kuřácké místnosti (v ACTRI) a dostane sáček obsahující aerosolové konopí. Studijní sestra/výzkumný technik poskytne verbální podněty z vedlejší místnosti. Sestra dá subjektu pokyn, aby se nadechl po dobu 5 sekund. Subjekt pak dostane pokyn, aby odstranil náustek ze rtů a podržel inhalaci po dobu 5 sekund (pokud je to možné). Dále bude subjekt instruován, aby plně vydechl. Subjektu bude poskytnuta 40sekundová doba odpočinku, dokud se proces nezopakuje ještě třikrát, přičemž se očekává, že obsah konopí ve sáčku bude zcela vyčerpán.

Pouze studijní lékaři, výzkumný farmaceut a koordinátor výzkumu budou schopni určit dávku konopí. Toto bude dvojitě zaslepená studie.

Experimentální sezení: Všechny navržené postupy jsou charakterizovány jako "experimentální".

Relace 1: Tato relace bude sloužit jako základní kontrola.

• Subjekty se nejprve hlásí do Altmanova ústavu klinického a translačního výzkumu (tlaková klinická místnost).
• Po získání informovaného souhlasu výzkumní technici potvrdí způsobilost účastníka na základě našich kritérií pro zařazení a vyloučení. Poté, pokud jsou účastnice v plodném věku, bude jim proveden těhotenský test na základě moči.
• Změří se hmotnost, aby se určila vhodná dávka léku
• Jakmile je přezkoumání kritérií způsobilosti dokončeno, výzkumný technik zahájí psychofyzický trénink a základní test bolesti.
• Účastníci budou vyškoleni, aby spolehlivě používali vizuální analogovou stupnici (VAS) k hodnocení bolesti a byli seznámeni s tepelnými podněty. Účastníci se seznámí s 32, 5s trvajícími stimuly (35 - 49°C) pomocí MEDOC TSA-II a použitím VAS. Stimuly budou dodány do zadní části pravého lýtka, když subjekty leží vleže.
• Základní psychofyzické reakce na škodlivé teplo budou hodnoceny podáním celkem čtyř sérií teplů. Zahřívací série (4 min a 24 s) zahrnuje deset, střídavě 12s střídavých plató 49 °C a 35 °C stimulace do zadní části pravého lýtka. Tepelná sonda bude po dokončení první série rozběhů přemístěna do jiné oblasti na zadní straně pravého lýtka. Hodnocení intenzity a nepříjemnosti bolesti VAS bude shromážděno po každé sérii.
• V prvních dvou sériích rozjížděk budou subjekty instruovány, aby se „snažily zůstat v klidu“. Poté jim dáme pokyn, aby tiše seděli po dobu 10 minut, aby kontrolovali dobu, která uplynula v následujících experimentálních relacích tepelného testování-fMRI (experimentální sezení 2).
• Po uplynutí 10 minut budou provedeny dvě série rozjížděk.
• Po úspěšném absolvování senzorického testování pak účastníci vyplní studijní dotazníky (viz Dotazníky pro hodnocení studia).
• Randomizace proběhne po úspěšném absolvování studijního sezení 1.

Randomizace účastníků:

Randomizace bude sledována v protokolu screeningu/zápisu, který vede koordinátoři studie. Randomizace bude stratifikována tak, že každé pohlaví bude mít svůj příslušný seznam randomizačních kódů.

Muži a ženy budou náhodně rozděleni bez náhrady v bloku 120 kódů (za předpokladu 20% opotřebování) pomocí generátoru náhodných čísel na bázi Excelu. Subjekty pak budou náhodně rozděleny do jedné ze dvou skupin (5 % THC/hmotnost vs. < 0,1 % THC/hmotnost). Koordinátor studie je zodpovědný za zápis, plánování a randomizaci subjektů.

Randomizace skupiny

Skupina 5,1 % THC • Padesát subjektů dostane „střední“ dávku (5,1 % THC podle hmotnosti; zásoba NIDA; University of Mississippi) odpařeného konopí

THC 0,1% placebo skupina

• Padesát subjektů dostane „velmi nízkou“ dávku (< 0,1 % THC podle hmotnosti; zásoba NIDA; University of Mississippi) vaporizovaného konopí

Následující postupy budou provedeny v každé skupině, resp.

Relace 2: Po uplynutí alespoň 2 dnů se subjekty ohlásí ACTRI, aby dokončily relaci studie 2. Sběr dat v tomto sezení nezabere více než 1,5 hodiny.

• Výzkumný technik přivítá subjekty, když dorazí k ACTRI, a zavede je do přetlakové místnosti.
• Sestry ACTRI pak provedou screening drog na bázi konopí.
• Pro potvrzení předepsané dávky léku bude změřena hmotnost.
• Dále výzkumný technik vydá studijní hodnocení subjektu (prostřednictvím REDCap).
• Předměty budou poté umístěny ve skeneru.
• Přes hrudník bude umístěn dýchací měnič.
• Odpočinek: Subjekty budou instruovány, aby měly zavřené oči a omezily pohyb. Zahřívací série (4 min a 24 s), které obsahují deset, střídavě 12s střídavých 12s 49°C a 35°C stimulace do zadní části pravého lýtka. Během akvizice fMRI budou provedeny dvě tepelné série. Hodnocení intenzity bolesti a nepříjemnosti VAS se shromažďuje po každé sérii. Termální sonda bude po každé sérii hárání přemístěna na jiné místo na pravém tele, aby se snížilo potenciální zvykání a senzibilizace. Subjekty budou poučeny, aby se nehýbaly a měly zavřené oči.
• Podávání vaporizovaného konopí: Subjekty budou poté eskortovány do přetlakové místnosti v ACTRI. Subjektům bude podáváno vaporizované konopí vdechováním aerosolového konopí přes vaporizér Volcano. Studijní sestra/výzkumný technik poskytne verbální podněty z vedlejší místnosti. Sestra dá subjektu pokyn, aby se nadechl po dobu 5 sekund. Subjekt pak dostane pokyn, aby odstranil náustek ze rtů a podržel inhalaci po dobu 5 sekund (pokud je to možné). Dále bude subjekt instruován, aby plně vydechl. Subjektu bude poskytnuta 40sekundová doba odpočinku, dokud se proces nezopakuje ještě třikrát a/nebo dokud se obsah vaku zcela nevyčerpá.
• Po 10 minutách podávání konopí přemístí uvedený subjekt do MRI skeneru.
• Během získávání fMRI budou provedeny další dvě tepelné série. Hodnocení VAS bude hodnoceno po každé sérii rozjížděk.
• Poté získáme strukturální sken.

Měření výsledku:

1. Průtok krve mozkem (průměrná perfuze krve; ml krve/100 gramů tkáně/minutu): změny průtoku krve mozkem (CBF) budou hodnoceny během značení arteriální rotací a BOLD fMRI.
2. Vizuální analogová stupnice (VAS): Hodnocení bolesti bude hodnoceno jako reakce na stimulaci škodlivého tepla. Intenzita bolesti a nepříjemnosti budou hodnoceny pomocí vizuální analogové stupnice. Minimální hodnocení ("0") je označeno jako "žádná bolest", zatímco maximální ("10") je označeno jako "nejintenzivnější představitelné" nebo "nejnepříjemnější představitelné". Vyšší čísla odpovídají vyšší bolesti.

3. Respirační frekvence (respirační převodník Biopac): Změny v rychlosti dýchání mohou předpovídat analgezii a podporu zdraví. Budeme schopni v reálném čase zjistit, zda jsou údaje o dechové frekvenci správně shromažďovány. Nebude tedy třeba tyto údaje posuzovat.

   Dotazníky pro hodnocení studia:

   Všechny dotazníky budou doručeny pomocí platformy Research Electronic Data Capture (REDCap) na tabletech iPAD spravovaných a pod dohledem pracovníků studie. Dotazníky, které budou prezentovány na platformě REDCap, zahrnují následující:

4. Profil dotazníku stavů nálady (POMS-krátká forma): Jedná se o 40-položkové měření 6 stavů nálady: napětí-úzkost, deprese-sklíčenost, hněv-nepřátelství, energická aktivita, únava-setrvačnost a zmatenost-zmatení. Toto hodnocení doporučuje skupina IMMPACT jako základní měřítko emočního fungování.
5. Subjects' Global Impression of Change (PGIC): Toto je self-report hodnocení doporučené k vyhodnocení self-reportovaného vnímání zlepšení oproti hodnocení/účinnosti léčby.
6. PROMIS 29-položkový profil: Toto je 29-položkový obecný průzkum týkající se zdraví, který hodnotí následujících 7 domén: deprese, úzkost, fyzické funkce, interference bolesti, únava, poruchy spánku a schopnost účastnit se sociálních rolí/aktivit.
7. State Anxiety Inventory (SAI): SAI je prominentní 20-položkové měřítko úzkosti a bude využíváno jako kontrola manipulace pro naše behaviorální intervence.
8. SF-12 Health Survey (SF-12): Toto je 12-ti položková verze SF-36 Health Survey určená k posouzení obecného duševního a fyzického fungování a celkové kvality života související se zdravím.
9. Beck Depression Inventory (BDI): Toto je standardní hodnocení s 21 položkami široce používané k měření klinické deprese.
10. Pittsburghský index kvality spánku (PSQI): Toto je 10bodové hodnocení určené k měření kvality spánku.
11. Cohen Perceived Stress Scale (PSS): Toto hodnocení je kritické pro kontrolu stresu v našich analýzách, stejně jako potenciální prediktor pro zlepšení klinické bolesti.
12. Škála pozitivních a negativních afektů (PANAS): Jedná se o 20-položkové sebehodnocení, které se používá k posouzení pozitivního a negativního vlivu na subjekt.
13. UNCOPE: Toto je 6-položková stupnice, která poskytuje jednoduchý a rychlý prostředek k identifikaci rizika zneužívání a závislosti na alkoholu a jiných drogách.
14. Test identifikace poruch užívání konopí (CUDIT): obrazovky pro aktuální poruchy užívání konopí (zneužívání nebo závislost) podle DSM-IV
15. Problematické užívání marihuany (PUM): měří škodlivé užívání MKN-10 spolu s problémy v mezilidských vztazích a psycho-fyzickém fungování.
16. Screeningový test zneužívání konopí (CAST) identifikuje vzorce užívání konopí vedoucí k negativním důsledkům na sociální nebo zdravotní úrovni pro samotného uživatele nebo ostatní.
17. Bowdleův dotazník: Tento dotazník hodnotí 3 psychedelické účinky (drogové opojení, změny vnitřního vnímání a změny vnějšího vnímání) ze 13 otázek hodnocených na 100mm vizuální analogové škále (od 0, žádný účinek, do 100, maximální účinek). Vnitřní vnímání odráží vnitřní pocity, které neodpovídají skutečnosti a je odvozeno z otázek týkajících se slyšení nerealistických hlasů nebo zvuků a nerealistických myšlenek a paranoidních nebo úzkostných pocitů. Vnější vnímání ukazuje na špatné vnímání vnějšího podnětu nebo změnu ve vnímání okolí subjektu a je odvozeno z otázek týkajících se percepční změny částí těla, změny prostředí, změněného plynutí času, obtížnosti ovládání myšlenek a změna barvy a intenzity zvuku.

Určení velikosti a výkonu vzorku:

V této fázi má navrhovaná studie průzkumný charakter. Nicméně modely náhodných efektů vyžadují vzorek 15 - 20 účastníků na skupinu, aby se dosáhlo dostatečné statistické síly k detekci velké velikosti efektu v regresních modelech založených na fMRI. Opakovaně jsme zjistili, že vzorky o velikosti 15-16 (na skupinu) mohou spolehlivě detekovat nervové koreláty úlevy od bolesti napříč mnoha testovacími body fMRI. Nicméně, protože individuální rozdíly v citlivosti na bolest a srovnání mezi skupinami by mohly snížit schopnost posoudit relativně malé rozdíly v nervové aktivaci v průběhu času, bude 100 účastníků (50 na skupinu) přijato k testování hypotéz studie. Údaje shromážděné v této pilotní studii budou také použity k odhadu velikostí účinku, aby se pomohlo navrhnout větší plně funkční následnou studii.

Analýza a interpretace dat:

Věk a pohlaví budou zadány jako kovariáty, pokud ve všech příslušných analýzách existují rozdíly mezi skupinami. Stejně jako dříve, hodnocení intenzity bolesti a nepříjemnosti VAS bude zkoumáno v samostatných analýzách. K testování hypotéz studie se použije ANOVA 2 (skupina: střední dávka vs. placebo) x 2 (klid vs. konopí/placebo) opakovaná měření (RM). Post-hoc párové t-testy vzorků (v každé skupině) budou provedeny za účelem testování významných hlavních účinků a interakcí na behaviorální a nervové reakce. Hodnocení bolesti odvozené od relace 1 lze zadat jako kovariáty. Rozdíly mezi skupinami ve výsledcích průzkumu (psychologická hodnocení) budou hodnoceny pomocí RM ANOVA 2 (skupina) X 2 (před vs. po).

Zahrnutí žen a menšin: Subjekty budou zahrnovat všechna pohlaví a rasy. Plánujeme prověřit více než 2500 subjektů z náborové služby ACTRI, 11 samostatných poskytovatelů a místní komunity. Na základě předchozí práce se zaměříme na nábor 54 % nehispánských bílých, 15 % nehispánských černochů, 17 % hispánců, 7 % asijských/pacifických ostrovanů, 1 % původních Američanů/amerických indiánů a 6 % ostatních. Bude-li to nutné k získání menšinového zastoupení, budou nedostatečně zastoupené rasové skupiny zaměřeny konkrétně na nábor.

Obecné úvahy:

Údaje pro všechny jednotlivé subjekty randomizované nebo vystavené studovanému léčivu budou uvedeny v seznamu údajů. Průběžná data budou shrnuta pomocí následujících popisných souhrnných statistik: počet subjektů (n), průměr, standardní odchylka (SD), standardní chyba (SE), medián, minimální hodnota (min) a maximální hodnota (max). Kategorická data budou shrnuta pomocí počtů a procent.