Hjärnmekanismer som stöder cannabis-inducerad smärtlindring

Beteendeeffekter (visuell analog skala) och neurala (cerebralt blodflöde) effekter av en "medelstor" dos (5,1 % THC i vikt; NIDA-tillförsel; University of Mississippi) av förångad cannabis som svar på en välvaliderad skadlig värmestimulering (49°) C) och en framväxande fMRI-perfusionsteknik (arteriell spin-märkning) kommer att utföras jämfört med placebo (<,1 % THC/vikt). Cannabis kommer att administreras själv med hjälp av en bärbar Volcano-vaporizer - en säker och pålitlig metod för intrapulmonell administrering av cannabinoider och Foltin Uniform Puff Procedure (FUPP), ett etablerat inhalationsprotokoll som vanligtvis används inom cannabisforskning för att minska variationer i dosering mellan försökspersoner.

Varaktighet av mänskligt engagemang Ett framgångsrikt slutförande av den föreslagna studien kommer att omfatta totalt 2 sessioner. Före deras registrering kommer potentiella ämnen först att genomgås via telefon för att avgöra om de kvalificerar sig för det föreslagna projektet. Det kan ta upp till två veckor mellan en försökspersons första screening och dess officiella registrering av studien.

Ett 14-dagars gap mellan registreringen och den första experimentsessionen kommer att ges tid för att registrera kohorter, grupprandomisering och individualiserad schemaläggning. När scheman har fastställts, kommer försökspersonernas baslinjebedömning och baslinjetestningssession att schemaläggas, och en studiekoordinator(er) kommer att schemalägga de farmakologiska testsessionerna. Sessionerna kan innehålla helger; detta tillvägagångssätt kommer att öka studiens genomförbarhet, efterlevnad och efterlevnad.

Planerad datainsamling

Datainsamling:

Följande information kommer att samlas in från alla ämnen: namn, födelsedatum, ålder, kön, etnicitet, telefonnummer e-postadress, handenhet, nuvarande/tidigare drog- och cannabisregim.

Alla de föreslagna procedurerna karakteriseras som "experimentella".

Studiepass 1: Försökspersonerna kommer först att rapportera till ACTRI. Efter att ha erhållit informerat samtycke, om försökspersonerna är kvinnor och i fertil ålder (<55 år), kommer de att administreras ett urinbaserat graviditetstest. Deltagarna kommer också att göra en cannabisfokuserad urinscreening. Forskningstekniker kommer att anställas för att fastställa deltagares behörighet baserat på våra inkluderings- och uteslutningskriterier, inklusive granskning av MRT-screeningsberättigande. Dessa kriterier kommer helt enkelt att baseras på självrapportering och bedömning av sjukdomshistoria från deras respektive läkare, på "efter behov". Efter att ha uppfyllt studiens inklusionskriterier kommer försökspersonerna sedan att administreras och fylla i en försessionsstudie frågeformulär och kommer att tränas i att tillförlitligt använda den visuella analoga skalan (VAS) för att bedöma sin smärta.

Psykofysisk testning

Termisk stimulering: Som i alla våra tidigare IRB-godkända experiment kommer MEDOC TSA-II att användas för att leverera alla termiska stimuli. Alla stimulustemperaturer kommer att vara mindre än eller lika med 50°C, och frivilliga kommer att vara fria att fly från stimulatorn när som helst. Ingen stimulans kommer att producera vävnadsskada. Denna studie kommer att använda en yta på 16x16 mm för leverans av neutrala och skadliga stimuli. Detta blygsamma stimulusområde tillåter ett relativt brett spektrum av skadliga stimuli att levereras (upp till 50°C i 30 sekunder) utan vare sig vävnadsskada eller signifikanta utsättningar/bortfall. Stimuli i detta temperaturintervall har använts flitigt av PI och många laboratorier runt om i världen och orsakar inte vävnadsskador eller brännskador. För att underlätta avlägsnandet från stimulatorn kommer stimulatorn att fästas på en specialdesignad hållare för termisk stimuleringssond. Deltagarna kommer att placera sin vad ovanpå sondhållaren och kommer inte att vara fastspända eller på annat sätt fastspända. Därför kommer deltagarna att kunna lyfta benen när som helst.

Cannabisadministration

Cannabis kommer att förvaras i en låst och larmad frys på ett UCSD-forskningsapotek tills det dispenseras till försökspersonerna. Varje försöksperson kommer att få en låslåda där de kan förvara kapslarna som de tilldelats.

Dessa läkemedel är inte FDA-godkända för den föreslagna patientpopulationen och syftet. IND för den föreslagna studien är under förberedelse och kommer att lämnas in i väntan på IRB-godkännande.

Studieläkemedel: Cannabis i bulk från följande NIDA-partier kommer att köpas från NIDA-försörjningen vid University of Mississippi. Utbudet av cannabis från NIDA/University of Mississippi varierar i de exakta procentsatserna som är tillgängliga från år till år. Många tidigare UCSD/CMCR-studier har använt NIH/NIDA-tillförseln.

1. THC dominant (THC ~5,1%, CBD <0,1%, "THC")
2. Placebo cannabis (THC <0,1 %, "Placebo")

Studiebehandlingar kommer att administreras under direkt observation av en studiesköterska med hjälp av en inhalationsprocedur. Försökspersonerna kommer att få muntliga instruktioner innan förfarandet inleds. Respektive dos av cannabis eller placebo kommer att aerosoliseras med hjälp av VOLCANO-System-Vaporizer (VSV). VSV frigör cannabisens aktiva ingredienser genom förångning med varmluft. Ångan med aktiva ingredienser av cannabis fångas i en påse. Ett munstycke fäst på påsen möjliggör inandning. Försökspersonen kommer att sitta i en stol i det avsedda rökrummet (i ACTRI) och kommer att få påsen som innehåller aerosoliserad cannabis. Studiesjuksköterskan/forskarteknikern kommer att ge verbala ledtrådar från ett angränsande rum. Sjuksköterskan kommer att instruera patienten att andas in i 5 sekunder. Patienten kommer sedan att instrueras att ta bort munstycket från läpparna och hålla inandningen i 5 sekunder (om möjligt). Därefter kommer försökspersonen att instrueras att andas ut helt. Patienten kommer att få en viloperiod på 40 sekunder tills processen upprepas upp till 3 gånger till, då det förväntas att cannabisinnehållet i påsen kommer att vara helt utarmat.

Endast studieläkare, forskningsfarmaceut och forskningskoordinatorn kommer att kunna identifiera cannabisdoseringen. Detta kommer att vara en dubbelblind studie.

Experimentella sessioner: Alla de föreslagna procedurerna karakteriseras som "experimentella".

Session 1: Denna session kommer att fungera som baslinjekontroll.

• Ämnen kommer först att rapportera till Altman Clinical and Translational Research Institute (trycksatt kliniskt rum).
• Efter att ha erhållit informerat samtycke kommer forskningstekniker att bekräfta att deltagarna är kvalificerade baserat på våra inkluderings- och uteslutningskriterier. Sedan, om kvinnliga deltagare är i fertil ålder, kommer de att få ett urinbaserat graviditetstest.
• Vikten kommer att mätas för att identifiera lämplig läkemedelsdos
• När genomgången av behörighetskriterierna är klar, kommer forskningsteknikern att påbörja den psykofysiska träningen och baslinjesmärttestningsdelen av sessionen.
• Deltagarna kommer att tränas i att på ett tillförlitligt sätt använda den visuella analoga skalan (VAS) för att bedöma sin smärta och introduceras till de termiska stimuli. Deltagarna kommer att bekanta sig med 32, 5s varaktighet stimuli (35 - 49°C) med hjälp av MEDOC TSA-II och användning av VAS. Stimuli kommer att levereras till baksidan av höger vaden när försökspersonerna ligger på rygg.
• Baslinje psykofysiska svar på skadlig värme kommer att bedömas genom att administrera totalt fyra värmeserier. Värmeserier (4min och 24s) inkluderar tio, alternerande 12s platåer med 49°C och 35°C stimulering på baksidan av höger vad. Den termiska sonden kommer att flyttas till en annan region på baksidan av höger vad efter att den första värmeserien har slutförts. VAS-värden för smärtintensitet och obehag kommer att samlas in efter varje serie.
• I de två första heatserierna kommer försökspersonerna att instrueras att "försöka hålla sig stilla". Vi kommer sedan att instruera dem att sitta tyst i 10 minuter för att kontrollera den tid som förflutit i de efterföljande värmetestnings-fMRI experimentella sessionerna (Experimentell Session 2).
• Efter 10 minuter kommer två värmeserier att administreras.
• Efter framgångsrikt slutförande av sensoriska tester kommer deltagarna att fylla i studiefrågeformulär (se Frågeformulär för studiebedömningar).
• Randomisering kommer att ske efter framgångsrikt slutförande av studiepass 1.

Deltagare randomisering:

Randomisering kommer att spåras i screenings-/registreringsloggen som underhålls av studiekoordinatorn. Randomisering kommer att stratifieras så att varje kön får sin respektive lista med randomiseringskoder.

Hanar och kvinnor kommer att randomiseras utan ersättning över ett block med 120 koder (förutsatt att 20 % förslitning) använder en Excel-baserad slumptalsgenerator. Försökspersonerna kommer sedan att randomiseras till en av två grupper (5 % THC/vikt mot <.1 % THC/vikt). Studiekoordinatorn ansvarar för inskrivning, schemaläggning och randomisering av ämnen.

Grupprandomisering

THC 5,1 %-grupp • Femtio försökspersoner kommer att få en "medium" dos (5,1 % THC i vikt; NIDA-försörjning; University of Mississippi) av förångad cannabis

THC ,1 % placebogrupp

• Femtio försökspersoner kommer att få en "mycket låg" dos (<,1 % THC i vikt; NIDA-försörjning; University of Mississippi) av förångad cannabis

Följande procedurer kommer att utföras i respektive grupp.

Session 2: Efter att minst 2 dagar har förflutit kommer försökspersonerna att rapportera tillbaka till ACTRI för att slutföra studiepass 2. Datainsamlingen i denna session tar inte mer än 1,5 timme att slutföra.

• En forskningstekniker kommer att hälsa på försökspersonerna när de kommer till ACTRI och guida dem till det trycksatta rummet.
• ACTRI-sköterskor kommer sedan att administrera en cannabisbaserad drogscreening.
• Vikten kommer att mätas för att bekräfta den ordinerade läkemedelsdosen.
• Därefter kommer forskningsteknikern att utfärda studiebedömningar till ämnet (via REDCap).
• Ämnen kommer sedan att placeras i skannern.
• En andningsgivare kommer att monteras över bröstet.
• Vila: Försökspersonerna kommer att instrueras att hålla ögonen stängda och att minska rörelserna. Värmeserier (4min och 24s) som innehåller tio, alternerande 12s platåer med 49°C och 35°C stimulering på baksidan av höger vad. Två värmeserier kommer att administreras under fMRI-insamling. VAS-värden för smärtintensitet och obehag samlas in efter varje serie. Den termiska sonden kommer att flyttas till en annan plats på höger vad efter varje värmeserie för att minska potentiell tillvänjning och sensibilisering. Försökspersonerna kommer att instrueras att inte röra sig och att hålla ögonen stängda.
• Administrering av förångad cannabis: Försökspersonerna kommer sedan att eskorteras till ett trycksatt rum i ACTRI. Försökspersonerna kommer att administreras förångad cannabis genom att andas in aerosoliserad cannabis genom Volcano vaporizer. Studiesjuksköterskan/forskarteknikern kommer att ge verbala ledtrådar från ett angränsande rum. Sjuksköterskan kommer att instruera patienten att andas in i 5 sekunder. Patienten kommer sedan att instrueras att ta bort munstycket från läpparna och hålla inandningen i 5 sekunder (om möjligt). Därefter kommer försökspersonen att instrueras att andas ut helt. Försökspersonen kommer att ges en 40-sekunders viloperiod tills processen upprepas upp till 3 gånger till och/eller tills innehållet i påsen är helt uttömt.
• Efter 10 minuters cannabisadministrering kommer personen att placeras om i MRI-skannern.
• Ytterligare två värmeserier kommer att administreras under fMRI-insamling. VAS-betyg kommer att bedömas efter varje heatserie.
• Vi ska sedan göra en strukturell skanning.

Utfallsmått):

1. Cerebralt blodflöde (genomsnittlig blodperfusion; ml blod/100 gram vävnad/minut): förändringar i cerebralt blodflöde (CBF) kommer att bedömas under arteriell spin-märkning och BOLD fMRI.
2. Visual Analog Scale (VAS): Smärtvärden kommer att bedömas som svar på den skadliga värmestimuleringen. Värderingar av smärtintensitet och obehag kommer att bedömas med en visuell analog skala. Minsta betyg ("0") betecknas som "ingen smärta" medan maximum ("10") är märkt som "mest intensiva tänkbara" eller "mest obehagliga tänkbara". Högre siffror motsvarar högre smärta.

3. Andningsfrekvens (Biopac respiratorisk transducer): Förändringar i andningsfrekvens kan vara förutsägande för smärtlindring och hälsofrämjande. Vi kommer att kunna identifiera, i realtid, om andningsfrekvensdata samlas in på lämpligt sätt. Det kommer således inte att finnas något behov av att bedöma dessa uppgifter.

   Frågeformulär för studiebedömningar:

   Alla frågeformulär kommer att levereras med hjälp av plattformen Research Electronic Data Capture (REDCap) på iPAD-surfplattor som administreras och övervakas av studiepersonal. Frågeformulären som ska presenteras på REDCap-plattformen inkluderar följande:

4. Profile of Mood States Questionnaire (POMS-kortform): Detta är ett mått på 40 punkter av 6 humörtillstånd: spänning-ångest, depression-uppgivenhet, ilska-fientlighet, kraft-aktivitet, trötthet-tröghet och förvirring-förvirring. Denna bedömning rekommenderas av IMMPACT-gruppen som ett kärnmått på emotionell funktion.
5. Försökspersoners globala intryck av förändring (PGIC): Detta är en självrapporteringsbedömning som rekommenderas för att utvärdera självrapporterad uppfattning om förbättring jämfört med försök/effektivitet av behandlingen.
6. PROMIS 29-objektprofil: Detta är en generisk hälsorelaterad undersökning med 29 artiklar som bedömer följande 7 domäner: depression, ångest, fysisk funktion, smärtinterferens, trötthet, sömnstörningar och förmåga att delta i sociala roller/aktiviteter.
7. State Anxiety Inventory (SAI): SAI är ett framträdande mått på 20 artiklar för ångest och kommer att användas som en manipulationskontroll för våra beteendeinsatser.
8. SF-12 Health Survey (SF-12): Detta är en version med 12 artiklar av SF-36 post Health Survey utformad för att bedöma allmän mental och fysisk funktion och övergripande hälsorelaterad livskvalitet.
9. Beck Depression Inventory (BDI): Detta är en standardbedömning med 21 artiklar som ofta används för att mäta klinisk depression.
10. Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI): Detta är en bedömning av 10 punkter utformad för att mäta sömnkvaliteten.
11. Cohen Perceived Stress Scale (PSS): Denna bedömning är avgörande för att kontrollera stress i våra analyser samt en potentiell prediktor för kliniska smärtförbättringar
12. Positiv och negativ effektskala (PANAS): Detta är en självrapportbedömning med 20 punkter som används för att bedöma positiva och negativa effekter hos ett ämne.
13. UNCOPE: Detta är en skala med 6 punkter som ger ett enkelt och snabbt sätt att identifiera risken för missbruk och beroende av alkohol och andra droger
14. Cannabis Use Disorders Identification Test (CUDIT): skärmar för aktuella cannabismissbruksstörningar (missbruk eller beroende) enligt DSM-IV
15. Problematisk användning av marijuana (PUM): mäter ICD-10 skadlig användning tillsammans med problem i interpersonella relationer och psyko-fysisk funktion.
16. Cannabismissbruksscreeningtest (CAST) identifierar mönster av cannabisanvändning som leder till negativa konsekvenser på social eller hälsomässig nivå för användaren själv eller andra.
17. Bowdle-enkät: Detta frågeformulär utvärderar 3 psykedeliska effekter (höga droger, förändringar i intern perception och förändringar i extern perception) från 13 frågor på en 100 mm visuell analog skala (från 0, ingen effekt, till 100, maximal effekt). Intern perception reflekterar inre känslor som inte stämmer överens med verkligheten och härrör från frågor om att höra orealistiska röster eller ljud och att ha orealistiska tankar och paranoida eller oroliga känslor. Den yttre uppfattningen indikerar en felaktig uppfattning av en extern stimulans eller förändring i medvetenheten om patientens omgivning och härrör från frågor om perceptuell förändring av kroppsdelar, förändring av omgivningar, förändrat tidsförlopp, svårigheten att kontrollera tankar och förändringen i färg och ljudintensitet.

Provstorleksbestämning och kraft:

I detta skede är den föreslagna studien av explorativ karaktär. Ändå kräver slumpmässiga effektmodeller ett urval av 15 - 20 deltagare per grupp för att uppnå tillräcklig statistisk kraft för att upptäcka en stor effektstorlek i fMRI-baserade regressionsmodeller. Vi har upprepade gånger funnit att provstorlekar 15-16 (per grupp) på ett tillförlitligt sätt kan detektera de neurala korrelaten för smärtlindring över flera fMRI-testpunkter. Men eftersom individuella skillnader i smärtkänslighet och mellan gruppjämförelser kan minska förmågan att bedöma relativt små skillnader i neural aktivering över tid, kommer 100 deltagare (50 per grupp) att rekryteras för att testa studiehypoteser. De data som samlas in i denna pilotstudie kommer också att användas för att uppskatta effektstorlekarna för att hjälpa till att utforma en större uppföljningsstudie med full kraft.

Dataanalyser och tolkning:

Ålder och kön kommer att anges som kovariater om det finns skillnader mellan grupper i alla lämpliga analyser. Som tidigare kommer VAS smärtintensitet och obehagsvärden att undersökas i separata analyser. För att testa studiehypoteser kommer en 2 (grupp: medeldos vs. placebo) X 2 (vila vs. cannabis/placebo) upprepade åtgärder (RM) ANOVA att användas. Post-hoc parade prover t-tester (i varje grupp) kommer att utföras för att testa betydande huvudeffekter och interaktioner på beteendemässiga och neurala svar. Smärtvärden härledda från session 1 kan anges som kovariater. Mellan grupperna skillnader på utforskande resultat (psykologiska bedömningar) kommer att bedömas med en 2 (grupp) X 2 (före vs. post) RM ANOVA.

Inkludering av kvinnor och minoriteter: Ämnen kommer att inkludera alla kön och raser. Vi planerar att screena från över 2500 ämnen från ACTRI:s rekryteringstjänst, 11 separata leverantörer och det lokala samhället. Baserat på tidigare arbete kommer vi att sträva efter att rekrytera 54 % icke-spansktalande vita, 15 % icke-spansktalande svarta, 17 % latinamerikanska, 7 % asiatiska/Stillahavsöbor, 1% indianer/indianer och 6% andra. Om det är nödvändigt för att få minoritetsrepresentation, kommer underrepresenterade rasgrupper att riktas in specifikt för rekrytering.

Allmänna överväganden:

Data för alla individuella försökspersoner som randomiserats eller exponerats för studieläkemedlet kommer att presenteras i datalistor. Kontinuerliga data kommer att sammanfattas med hjälp av följande beskrivande sammanfattande statistik: antalet försökspersoner (n), medelvärde, standardavvikelse (SD), standardfel (SE), median, minimivärde (min) och maxvärde (max). Kategoriska data kommer att sammanfattas med hjälp av räkningar och procentsatser.