Meccanismi cerebrali che supportano il sollievo dal dolore indotto dalla cannabis

Effetti comportamentali (scala analogica visiva) e neurali (flusso sanguigno cerebrale) di una dose "media" (5,1% di THC in peso; fornitura NIDA; Università del Mississippi) di cannabis vaporizzata in risposta a una stimolazione termica nociva ben convalidata (49° C) e verrà condotta una tecnica di perfusione fMRI emergente (etichettatura di spin arteriosa) rispetto al placebo (<.1% THC/peso). La cannabis verrà auto-somministrata utilizzando un vaporizzatore Volcano portatile, un metodo sicuro e affidabile di somministrazione intrapolmonare di cannabinoidi e la Foltin Uniform Puff Procedure (FUPP), un protocollo di inalazione consolidato comunemente utilizzato nella ricerca sulla cannabis per ridurre la variabilità del dosaggio tra i soggetti.

Durata del coinvolgimento umano Il completamento con successo dello studio proposto comprenderà un totale di 2 sessioni. Prima della loro iscrizione, i potenziali soggetti verranno prima esaminati telefonicamente per determinare se sono idonei per il progetto proposto. Possono trascorrere fino a 2 settimane tra lo screening iniziale di un soggetto e la sua iscrizione ufficiale allo studio.

Verrà fornito un intervallo di 14 giorni tra l'arruolamento e la prima sessione sperimentale per arruolare coorti, randomizzazione di gruppo e programmazione individualizzata. Una volta determinati i programmi, verranno programmate la valutazione di base dei soggetti e la sessione di test di base e uno o più coordinatori dello studio programmeranno le sessioni di test farmacologici. Le sessioni possono includere i fine settimana; questo approccio aumenterà la fattibilità, la conformità e l'aderenza allo studio.

Raccolta dati pianificata

Raccolta dati:

Le seguenti informazioni saranno raccolte da tutti i soggetti: nome, data di nascita, età, sesso, etnia, numero di telefono, indirizzo e-mail, manualità, droga attuale/precedente e regime di cannabis.

Tutte le procedure proposte sono caratterizzate come "sperimentali".

Sessione di studio 1: i soggetti riferiranno prima all'ACTRI. Dopo aver ottenuto il consenso informato, se i soggetti sono di sesso femminile e in età fertile (<55 anni), verrà loro somministrato un test di gravidanza basato sulle urine. I partecipanti effettueranno anche uno screening delle urine focalizzato sulla cannabis. I tecnici di ricerca saranno impiegati per determinare l'idoneità dei partecipanti in base ai nostri criteri di inclusione ed esclusione, inclusa la revisione dell'idoneità allo screening MRI. Questi criteri si baseranno semplicemente sull'autovalutazione e sulla valutazione dell'anamnesi da parte dei rispettivi medici, su base "secondo necessità". Dopo aver soddisfatto i criteri di inclusione dello studio, ai soggetti verrà somministrato e completato uno studio pre-sessione questionari e saranno addestrati a utilizzare in modo affidabile la scala analogica visiva (VAS) per valutare il loro dolore.

Test psicofisico

Stimolazione termica: come in tutti i nostri precedenti esperimenti approvati dall'IRB, il MEDOC TSA-II verrà utilizzato per fornire tutti gli stimoli termici. Tutte le temperature di stimolo saranno inferiori o uguali a 50°C e i volontari saranno liberi di sfuggire allo stimolatore in qualsiasi momento. Nessuno stimolo produrrà danni ai tessuti. Questo studio utilizzerà una superficie di 16x16 mm per la consegna di stimoli neutri e nocivi. Questa modesta area di stimolo consente di erogare una gamma relativamente ampia di stimoli nocivi (fino a 50°C per 30 secondi) senza danni ai tessuti o ritiri/abbandoni significativi del soggetto. Gli stimoli in questo intervallo di temperatura sono stati ampiamente utilizzati dal PI e da numerosi laboratori in tutto il mondo e non producono danni ai tessuti o ustioni. Per facilitare la rimozione dallo stimolatore, lo stimolatore sarà collegato a un supporto per sonda di stimolazione termica progettato su misura. I partecipanti posizioneranno il polpaccio sopra il portasonda e non saranno legati o altrimenti trattenuti. Pertanto, i partecipanti potranno semplicemente alzare le gambe in qualsiasi momento.

Amministrazione della cannabis

La cannabis verrà conservata in un congelatore chiuso a chiave e allarmato in una farmacia di ricerca dell'UCSD fino a quando non verrà distribuita ai soggetti. Ad ogni soggetto verrà fornita una cassetta di sicurezza in cui riporre le capsule a lui assegnate.

Questi farmaci non sono approvati dalla FDA per la popolazione e lo scopo del soggetto proposto. L'IND per lo studio proposto è in preparazione e sarà presentato in attesa dell'approvazione dell'IRB.

Farmaco in studio: La cannabis sfusa dei seguenti lotti NIDA sarà acquistata dalla fornitura NIDA presso l'Università del Mississippi. La fornitura di cannabis da NIDA/Università del Mississippi varia nelle percentuali esatte disponibili di anno in anno. Numerosi studi UCSD/CMCR passati hanno utilizzato la fornitura NIH/NIDA.

1. THC dominante (THC ~5,1%, CBD <0,1%, "THC")
2. Cannabis placebo (THC <0,1%, "Placebo")

I trattamenti in studio saranno somministrati sotto osservazione diretta da un infermiere dello studio utilizzando una procedura di inalazione guidata. I soggetti riceveranno istruzioni verbali prima dell'inizio della procedura. La rispettiva dose di cannabis o placebo sarà aerosolizzata utilizzando il VOLCANO-System-Vaporizer (VSV). Il VSV rilascia i principi attivi della cannabis attraverso la vaporizzazione ad aria calda. I vapori con i principi attivi della cannabis sono intrappolati in un sacchetto. Un boccaglio attaccato alla sacca consente l'inalazione. Il soggetto sarà seduto su una sedia nella sala fumatori designata (nell'ACTRI) e gli verrà consegnata la busta contenente la cannabis aerosolizzata. L'infermiere dello studio/tecnico di ricerca fornirà segnali verbali da una stanza adiacente. L'infermiere istruirà il soggetto a inalare per 5 secondi. Il soggetto verrà quindi istruito a rimuovere il boccaglio dalle labbra e trattenere l'inalazione per 5 secondi (se possibile). Successivamente, al soggetto verrà chiesto di espirare completamente. Al soggetto verrà concesso un periodo di riposo di 40 secondi fino a quando il processo non verrà ripetuto fino a altre 3 volte, momento in cui si prevede che il contenuto di cannabis della borsa sarà completamente esaurito.

Solo i medici dello studio, il farmacista ricercatore e il coordinatore della ricerca saranno in grado di identificare il dosaggio della cannabis. Questo sarà uno studio in doppio cieco.

Sessioni sperimentali: tutte le procedure proposte sono caratterizzate come "sperimentali".

Sessione 1: questa sessione fungerà da controllo di base.

• I soggetti riferiranno prima all'Altman Clinical and Translational Research Institute (sala clinica pressurizzata).
• Dopo aver ottenuto il consenso informato, i tecnici di ricerca confermeranno l'idoneità dei partecipanti in base ai nostri criteri di inclusione ed esclusione. Quindi, se le partecipanti di sesso femminile sono in età fertile, verrà loro somministrato un test di gravidanza basato sulle urine.
• Il peso verrà misurato per identificare il dosaggio appropriato del farmaco
• Una volta completata la revisione dei criteri di ammissibilità, il tecnico di ricerca inizierà la parte della sessione di allenamento psicofisico e test del dolore di base.
• I partecipanti saranno addestrati a utilizzare in modo affidabile la scala analogica visiva (VAS) per valutare il loro dolore e introdotti agli stimoli termici. I partecipanti acquisiranno familiarità con stimoli di durata di 32, 5 secondi (35 - 49 ° C) utilizzando il MEDOC TSA-II e l'uso del VAS. Gli stimoli verranno consegnati alla parte posteriore del polpaccio destro mentre i soggetti giacciono in posizione supina.
• Le risposte psicofisiche di base al calore nocivo saranno valutate somministrando un totale di quattro serie di calore. Le serie di calore (4min e 24s) comprendono dieci alternanze di plateau di 12s di stimolazione a 49°C e 35°C nella parte posteriore del polpaccio destro. La sonda termica verrà spostata in una regione diversa sul retro del polpaccio destro dopo il completamento della prima serie di calore. Dopo ogni serie verranno raccolte le valutazioni VAS dell'intensità del dolore e della spiacevolezza.
• Nelle prime due serie di calore, i soggetti saranno istruiti a "cercare di stare fermi". Li istruiremo quindi a sedersi in silenzio per 10 minuti per controllare il tempo trascorso nelle successive sessioni sperimentali di test del calore-fMRI (Sessione sperimentale 2).
• Trascorsi 10 minuti, verranno somministrate due serie di batterie.
• Dopo aver completato con successo i test sensoriali, i partecipanti completeranno quindi i questionari di studio (vedi Questionari per le valutazioni dello studio).
• La randomizzazione avverrà dopo il completamento con successo della sessione di studio 1.

Randomizzazione dei partecipanti:

La randomizzazione sarà tracciata nel Registro di screening/iscrizione che viene mantenuto dal/i coordinatore/i dello studio. La randomizzazione sarà stratificata in modo che ogni sesso abbia il rispettivo elenco di codici di randomizzazione.

Maschi e femmine saranno randomizzati senza sostituzione su un blocco di 120 codici (presupponendo un attrito del 20%) utilizzando un generatore di numeri casuali basato su Excel. I soggetti verranno quindi randomizzati in uno dei due gruppi (5% THC/peso vs <.1% THC/peso). Il coordinatore dello studio è responsabile dell'arruolamento, della programmazione e della randomizzazione dei soggetti.

Randomizzazione di gruppo

Gruppo THC 5,1% • Cinquanta soggetti riceveranno una dose "media" (5,1% di THC in peso; fornitura NIDA; Università del Mississippi) di cannabis vaporizzata

THC .1% gruppo placebo

• Cinquanta soggetti riceveranno una dose "molto bassa" (<.1% THC in peso; fornitura NIDA; Università del Mississippi) di cannabis vaporizzata

Le seguenti procedure saranno eseguite in ciascun gruppo, rispettivamente.

Sessione 2: dopo che sono trascorsi almeno 2 giorni, i soggetti torneranno all'ACTRI per completare la sessione di studio 2. La raccolta dei dati in questa sessione non richiederà più di 1,5 ore per essere completata.

• Un tecnico di ricerca saluterà i soggetti al loro arrivo all'ACTRI e li guiderà nella stanza pressurizzata.
• Gli infermieri ACTRI somministreranno quindi uno screening per la droga a base di cannabis.
• Il peso verrà misurato per confermare il dosaggio del farmaco prescritto.
• Successivamente, il tecnico di ricerca rilascerà valutazioni di studio al soggetto (tramite REDCap).
• I soggetti verranno quindi posizionati nello scanner.
• Un trasduttore respiratorio sarà montato sul torace.
• Riposo: i soggetti verranno istruiti a tenere gli occhi chiusi e a ridurre il movimento. Serie di calore (4 minuti e 24 secondi) che contengono dieci altipiani alternati di 12 secondi di stimolazione di 49 ° C e 35 ° C nella parte posteriore del polpaccio destro. Durante l'acquisizione fMRI verranno somministrate due serie di calore. Dopo ogni serie vengono raccolte le valutazioni VAS dell'intensità del dolore e della spiacevolezza. La sonda termica verrà spostata in una posizione diversa del polpaccio destro dopo ogni serie di calore per ridurre la potenziale assuefazione e sensibilizzazione. I soggetti saranno istruiti a non muoversi e a tenere gli occhi chiusi.
• Somministrazione di cannabis vaporizzata: i soggetti verranno quindi scortati in una stanza pressurizzata nell'ACTRI. Ai soggetti verrà somministrata cannabis vaporizzata inalando cannabis aerosol attraverso il vaporizzatore Volcano. L'infermiere dello studio/tecnico di ricerca fornirà segnali verbali da una stanza adiacente. L'infermiere istruirà il soggetto a inalare per 5 secondi. Il soggetto verrà quindi istruito a rimuovere il boccaglio dalle labbra e trattenere l'inalazione per 5 secondi (se possibile). Successivamente, al soggetto verrà chiesto di espirare completamente. Al soggetto verrà concesso un periodo di riposo di 40 secondi fino a quando il processo non verrà ripetuto fino a altre 3 volte e/o fino a quando il contenuto della borsa non sarà completamente esaurito.
• Dopo 10 minuti di somministrazione di cannabis, riposizionerà detto soggetto nello scanner MRI.
• Durante l'acquisizione fMRI verranno somministrate altre due serie di calore. Le valutazioni VAS saranno valutate dopo ogni serie di batterie.
• Acquisiremo quindi una scansione strutturale.

Misure di risultato:

1. Flusso sanguigno cerebrale (perfusione sanguigna media; mL di sangue/100 grammi di tessuto/minuto): i cambiamenti nel flusso sanguigno cerebrale (CBF) saranno valutati durante l'etichettatura dello spin arterioso e la fMRI BOLD.
2. Scala analogica visiva (VAS): le valutazioni del dolore saranno valutate in risposta alla stimolazione del calore nocivo. L'intensità del dolore e le valutazioni di spiacevolezza saranno valutate con una scala analogica visiva. Il punteggio minimo ("0") è designato come "nessun dolore" mentre il massimo ("10") è etichettato come "il più intenso immaginabile" o "il più spiacevole immaginabile". A numeri più alti corrisponde un dolore più alto.

3. Frequenza respiratoria (trasduttore respiratorio Biopac): le variazioni della frequenza respiratoria potrebbero essere predittive di analgesia e promozione della salute. Saremo in grado di identificare, in tempo reale, se i dati sulla frequenza respiratoria vengono raccolti in modo appropriato. Pertanto, non sarà necessario giudicare questi dati.

   Questionari per la valutazione degli studi:

   Tutti i questionari verranno consegnati utilizzando la piattaforma Research Electronic Data Capture (REDCap) su tablet iPAD amministrati e supervisionati dal personale dello studio. I questionari da presentare sulla piattaforma REDCap includono quanto segue:

4. Profile of Mood States Questionnaire (POMS-short form): Questa è una misura di 40 item di 6 stati d'animo: tensione-ansia, depressione-abbattimento, rabbia-ostilità, vigore-attività, fatica-inerzia e confusione-sconcerto. Questa valutazione è raccomandata dal gruppo IMMPACT come misura fondamentale del funzionamento emotivo.
5. Impressione globale del cambiamento dei soggetti (PGIC): questa è una valutazione auto-segnalata raccomandata per valutare la percezione auto-riferita di miglioramento rispetto alla prova/efficacia del trattamento.
6. PROMIS 29-Item Profile: questo è un sondaggio generico relativo alla salute di 29-item che valuta i seguenti 7 domini: depressione, ansia, funzione fisica, interferenza del dolore, affaticamento, disturbi del sonno e capacità di partecipare a ruoli/attività sociali.
7. State Anxiety Inventory (SAI): il SAI è un'importante misura di 20 elementi per l'ansia e sarà utilizzato come controllo di manipolazione per i nostri interventi comportamentali.
8. SF-12 Health Survey (SF-12): questa è una versione a 12 item dell'SF-36 item Health Survey progettata per valutare il funzionamento mentale e fisico generale e la qualità generale della vita correlata alla salute.
9. Beck Depression Inventory (BDI): questa è una valutazione standard di 21 elementi ampiamente utilizzata per misurare la depressione clinica.
10. Indice di qualità del sonno di Pittsburgh (PSQI): si tratta di una valutazione di 10 elementi progettata per misurare la qualità del sonno.
11. Cohen Perceived Stress Scale (PSS): questa valutazione è fondamentale per il controllo dello stress nelle nostre analisi, nonché un potenziale predittore nei miglioramenti del dolore clinico
12. Scala degli affetti positivi e negativi (PANAS): si tratta di una valutazione self-report di 20 elementi utilizzata per valutare l'affetto positivo e negativo in un soggetto.
13. UNCOPE: questa è una scala a 6 elementi che fornisce un mezzo semplice e rapido per identificare il rischio di abuso e dipendenza da alcol e altre droghe
14. Cannabis Use Disorders Identification Test (CUDIT): screening per gli attuali disturbi del consumo di cannabis (abuso o dipendenza) secondo il DSM-IV
15. Uso Problematico di Marijuana (PUM): misura l'uso dannoso dell'ICD-10 insieme ai problemi nelle relazioni interpersonali e nel funzionamento psico-fisico.
16. Il Cannabis Abuse Screening Test (CAST) identifica i modelli di consumo di cannabis che portano a conseguenze negative a livello sociale o di salute per l'utente stesso o per altri.
17. Questionario Bowdle: questo questionario valuta 3 effetti psichedelici (droga alta, alterazioni della percezione interna e alterazioni della percezione esterna) da 13 domande segnate su una scala analogica visiva di 100 mm (da 0, nessun effetto, a 100, massimo effetto). La percezione interna riflette sentimenti interiori che non corrispondono alla realtà e deriva da domande riguardanti l'ascolto di voci o suoni non realistici e l'avere pensieri non realistici e sentimenti paranoici o ansiosi. La percezione esterna indica un'errata percezione di uno stimolo esterno o un cambiamento nella consapevolezza dell'ambiente circostante il soggetto e deriva da domande riguardanti il ​​cambiamento percettivo delle parti del corpo, il cambiamento dell'ambiente circostante, l'alterato passare del tempo, la difficoltà di controllare i pensieri e il cambiamento di colore e intensità del suono.

Determinazione e potenza della dimensione del campione:

In questa fase, lo studio proposto è di natura esplorativa. Tuttavia, i modelli di effetti casuali richiedono un campione di 15-20 partecipanti per gruppo per ottenere una potenza statistica sufficiente per rilevare una grande dimensione dell'effetto nei modelli di regressione basati su fMRI. Abbiamo ripetutamente scoperto che le dimensioni del campione 15-16 (per gruppo) possono rilevare in modo affidabile i correlati neurali del sollievo dal dolore in più punti di test fMRI. Tuttavia, poiché le differenze individuali nella sensibilità al dolore e tra i confronti tra i gruppi potrebbero ridurre la capacità di valutare differenze relativamente piccole nell'attivazione neurale nel tempo, verranno reclutati 100 partecipanti (50 per gruppo) per testare le ipotesi di studio. I dati raccolti in questo studio pilota verranno utilizzati anche per stimare le dimensioni dell'effetto per aiutare a progettare uno studio di follow-up più ampio e completo.

Analisi e interpretazione dei dati:

L'età e il sesso saranno inseriti come covariate se ci sono differenze tra i gruppi in tutte le analisi appropriate. Come in precedenza, l'intensità del dolore VAS e le valutazioni di spiacevolezza saranno esaminate in analisi separate. Per testare le ipotesi dello studio, verrà impiegato un 2 (gruppo: dose media vs. placebo) X 2 (riposo vs. cannabis/placebo) misure ripetute (RM) ANOVA. Saranno condotti post-hoc t-test di campioni accoppiati (in ciascun gruppo) per testare gli effetti principali e le interazioni significative sulle risposte comportamentali e neurali. Le valutazioni del dolore derivate dalla Sessione 1 possono essere inserite come covariate. Le differenze tra i gruppi sui risultati esplorativi (valutazioni psicologiche) saranno valutate con un 2 (gruppo) X 2 (pre vs. post) RM ANOVA.

Inclusione di donne e minoranze: i soggetti includeranno tutti i sessi e le razze. Abbiamo in programma di selezionare oltre 2500 soggetti dal servizio di reclutamento di ACTRI, 11 fornitori separati e la comunità locale. Sulla base del lavoro precedente, mireremo a reclutare il 54% di bianchi non ispanici, il 15% di neri non ispanici, il 17% di ispanici, il 7% di asiatici / isolani del Pacifico, l'1% di nativi americani / indiani d'America e il 6% di altro. Se necessario per ottenere la rappresentanza delle minoranze, i gruppi razziali sottorappresentati saranno presi di mira specificamente per il reclutamento.

Considerazioni generali:

I dati per tutti i singoli soggetti randomizzati o esposti al farmaco oggetto dello studio saranno presentati negli elenchi dei dati. I dati continui saranno riassunti utilizzando le seguenti statistiche riassuntive descrittive: numero di soggetti (n), media, deviazione standard (SD), errore standard (SE), mediana, valore minimo (min) e valore massimo (max). I dati categorici saranno riassunti utilizzando conteggi e percentuali.