Hjernemekanismer, der understøtter Cannabis-induceret smertelindring

Adfærdsmæssige (visuel analog skala) og neurale (cerebral blodgennemstrømning) virkninger af en "medium" dosis (5,1 % THC efter vægt; NIDA-forsyning; University of Mississippi) af fordampet cannabis som svar på en velvalideret skadelig varmestimulering (49° C) og en ny fMRI-perfusionsteknik (arteriel spin-mærkning) vil blive udført sammenlignet med placebo (<,1 % THC/vægt). Cannabis vil blive selvadministreret ved hjælp af en bærbar Volcano vaporizer - en sikker og pålidelig metode til intrapulmonal administration af cannabinoider og Foltin Uniform Puff Procedure (FUPP), en etableret inhalationsprotokol, der almindeligvis bruges i cannabisforskning for at reducere variationen i dosering på tværs af forsøgspersoner.

Varighed af menneskelig involvering En vellykket gennemførelse af den foreslåede undersøgelse vil omfatte i alt 2 sessioner. Forud for deres tilmelding vil potentielle emner først blive screenet over telefonen for at afgøre, om de kvalificerer sig til det foreslåede projekt. Der kan gå op til 2 uger mellem et forsøgspersons første screening og deres officielle tilmelding til undersøgelsen.

Et 14-dages mellemrum mellem tilmelding og den første eksperimentelle session vil blive givet tid til at tilmelde kohorter, grupperandomisering og individualiseret planlægning. Når tidsplanerne er fastlagt, planlægges forsøgspersonernes baseline-vurdering og baseline-testsession, og en(e) undersøgelseskoordinator(er) vil planlægge de farmakologiske testsessioner. Sessionerne kan omfatte weekender; denne tilgang vil øge undersøgelsens gennemførlighed, compliance og overholdelse.

Planlagt dataindsamling

Dataindsamling:

Følgende oplysninger vil blive indsamlet fra alle emner: navn, fødselsdato, alder, køn, etnicitet, telefonnummer e-mailadresse, håndhævelse, nuværende/tidligere stof- og cannabisregime.

Alle de foreslåede procedurer er karakteriseret som "eksperimentelle".

Studiesession 1: Forsøgspersoner vil først rapportere til ACTRI. Efter at have indhentet informeret samtykke, hvis forsøgspersoner er kvinder og i den fødedygtige alder (<55 år), vil de blive givet en urinbaseret graviditetstest. Deltagerne vil også tage en cannabisfokuseret urinscreening. Forskningsteknikere vil blive ansat til at bestemme deltagernes berettigelse baseret på vores inklusions- og eksklusionskriterier, herunder gennemgang af MRI-screeningsberettigelse. Disse kriterier vil blot være baseret på selvrapportering og vurdering af sygehistorie fra deres respektive læger, på et "efter behov". Efter at have opfyldt undersøgelsens inklusionskriterier, vil forsøgspersonerne derefter blive administreret og udfylde et præ-session undersøgelsesspørgeskemaer og vil blive trænet til pålideligt at bruge den visuelle analoge skala (VAS) til at vurdere deres smerte.

Psykofysisk testning

Termisk stimulering: Som i alle vores tidligere IRB-godkendte eksperimenter, vil MEDOC TSA-II blive brugt til at levere alle termiske stimuli. Alle stimulustemperaturer vil være mindre end eller lig med 50°C, og frivillige vil til enhver tid frit kunne undslippe stimulatoren. Ingen stimulus vil producere vævsskade. Denne undersøgelse vil bruge et 16x16 mm overfladeareal til levering af neutrale og skadelige stimuli. Dette beskedne stimulusområde gør det muligt at afgive en relativt bred vifte af skadelige stimuli (op til 50°C i 30 sekunder) uden hverken vævsskade eller væsentlige forsøgspersoners tilbagetrækninger/udfald. Stimuli i dette temperaturområde er blevet brugt flittigt af PI og adskillige laboratorier rundt om i verden og producerer ikke vævsskader eller forbrændinger. For at lette fjernelse fra stimulatoren vil stimulatoren blive fastgjort til en specialdesignet termisk stimulationssondeholder. Deltagerne placerer deres læg oven på sondeholderen og vil ikke blive fastspændt eller på anden måde fastholdt. Derfor vil deltagerne til enhver tid blot kunne løfte benene.

Cannabis administration

Cannabis vil blive opbevaret i en aflåst og alarmeret fryser i et UCSD-forskningsapotek, indtil det udleveres til forsøgspersonerne. Hvert forsøgsperson vil få en låseboks, hvori de kan opbevare de kapsler, de har fået tildelt.

Disse lægemidler er ikke FDA-godkendt til den foreslåede patientpopulation og formål. IND for den foreslåede undersøgelse er under forberedelse og vil blive indsendt i afventning af IRB-godkendelse.

Undersøgelsesmiddel: Cannabis i bulk fra følgende NIDA-partier vil blive købt fra NIDA-forsyningen på University of Mississippi. Cannabisforsyningen fra NIDA/University of Mississippi varierer i de nøjagtige procenter, der er tilgængelige fra år til år. Adskillige tidligere UCSD/CMCR-undersøgelser har brugt NIH/NIDA-forsyningen.

1. THC dominant (THC ~5,1%, CBD <0,1%, "THC")
2. Placebo cannabis (THC <0,1 %, "Placebo")

Studiebehandlinger vil blive administreret under direkte observation af en undersøgelsessygeplejerske ved hjælp af en cued-inhalationsprocedure. Forsøgspersonerne vil blive givet mundtlige instrukser, inden proceduren påbegyndes. Den respektive dosis af cannabis eller placebo vil blive aerosoliseret ved hjælp af VOLCANO-System-Vaporizer (VSV). VSV frigiver de aktive ingredienser i cannabis gennem fordampning med varm luft. Dampen med aktive ingredienser i cannabis er fanget i en pose. Et mundstykke fastgjort til posen giver mulighed for indånding. Forsøgspersonen vil blive siddende i en stol i det udpegede rygerum (i ACTRI) og vil få udleveret posen med aerosoliseret cannabis. Studiesygeplejersken/forskerteknikeren vil give verbale stikord fra et tilstødende rum. Sygeplejersken vil instruere forsøgspersonen i at inhalere i 5 sekunder. Forsøgspersonen vil derefter blive instrueret i at fjerne mundstykket fra læberne og holde inhalationen i 5 sekunder (hvis muligt). Dernæst vil forsøgspersonen blive instrueret i at ånde helt ud. Forsøgspersonen vil få en hvileperiode på 40 sekunder, indtil processen gentages op til 3 gange mere, hvorefter det forventes, at posens cannabisindhold vil være helt opbrugt.

Kun undersøgelseslæger, forskningsfarmaceut og forskningskoordinatoren vil være i stand til at identificere cannabisdoseringen. Dette vil være et dobbelt blindet studie.

Eksperimentelle sessioner: Alle de foreslåede procedurer er karakteriseret som "eksperimentelle".

Session 1: Denne session vil fungere som basislinjekontrol.

• Forsøgspersoner vil først rapportere til Altman Clinical and Translational Research Institute (tryksat klinisk rum).
• Efter at have indhentet informeret samtykke vil forskningsteknikere bekræfte deltagernes berettigelse baseret på vores inklusions- og eksklusionskriterier. Så, hvis kvindelige deltagere er i den fødedygtige alder, vil de blive givet en urinbaseret graviditetstest.
• Vægten vil blive målt for at identificere den passende lægemiddeldosis
• Når gennemgangen af ​​berettigelseskriterierne er afsluttet, vil forskningsteknikeren begynde den psykofysiske træning og baseline smertetest-delen af ​​sessionen.
• Deltagerne vil blive trænet til pålideligt at bruge den visuelle analoge skala (VAS) til at vurdere deres smerte og introduceret til de termiske stimuli. Deltagerne vil blive bekendt med 32, 5s varighed stimuli (35 - 49°C) ved hjælp af MEDOC TSA-II og brug af VAS. Stimuli vil blive leveret til bagsiden af ​​højre læg, da forsøgspersonerne ligger på ryggen.
• Baseline psykofysiske reaktioner på skadelig varme vil blive vurderet ved at administrere i alt fire varmeserier. Heat-serier (4min og 24s) omfatter ti, skiftende 12s plateauer med 49°C og 35°C stimulering til bagsiden af ​​højre læg. Den termiske sonde vil blive flyttet til et andet område på bagsiden af ​​højre læg efter afslutningen af ​​den første varmeserie. VAS smerteintensitet og ubehageligheder vil blive indsamlet efter hver serie.
• I de første to heat-serier vil forsøgspersoner blive instrueret i at "forsøge at holde sig stille". Vi vil derefter instruere dem i at sidde stille i 10 minutter for at kontrollere den forløbne tid i de efterfølgende varmetest-fMRI eksperimentelle sessioner (eksperimentel session 2).
• Efter 10 minutter vil der blive administreret to varmeserier.
• Efter en vellykket gennemførelse af sensoriske test, vil deltagerne derefter udfylde undersøgelsesspørgeskemaer (se Spørgeskemaer til undersøgelsesvurderinger).
• Randomisering vil ske efter vellykket gennemførelse af studiesession 1.

Randomisering af deltagere:

Randomisering vil blive sporet i screenings-/tilmeldingsloggen, der vedligeholdes af studiekoordinator(erne). Randomisering vil blive stratificeret, så hvert køn vil have deres respektive liste over randomiseringskoder.

Mænd og kvinder vil blive randomiseret uden udskiftning på tværs af en blok på 120 koder (forudsat 20 % nedslidning) ved hjælp af en Excel-baseret tilfældig talgenerator. Forsøgspersoner vil derefter blive randomiseret til en af ​​to grupper (5 % THC/vægt vs. <.1 % THC/vægt). Studiekoordinatoren er ansvarlig for tilmelding, planlægning og randomisering af fag.

Gruppe randomisering

THC 5,1 % gruppe • Halvtreds forsøgspersoner vil modtage en "medium" dosis (5,1 % THC efter vægt; NIDA forsyning; University of Mississippi) af fordampet cannabis

THC ,1 % placebogruppe

• 50 forsøgspersoner vil modtage en "meget lav" dosis (<,1 % THC efter vægt; NIDA-forsyning; University of Mississippi) af fordampet cannabis

Følgende procedurer vil blive udført i hver gruppe hhv.

Session 2: Når der er gået mindst 2 dage, vil forsøgspersonerne rapportere tilbage til ACTRI for at gennemføre undersøgelsessession 2. Dataindsamlingen i denne session vil ikke tage mere end 1,5 time at gennemføre.

• En forskningstekniker vil hilse på forsøgspersonerne, når de ankommer til ACTRI, og guide dem til det tryksatte rum.
• ACTRI-sygeplejersker vil derefter administrere en cannabisbaseret lægemiddelscreening.
• Vægten vil blive målt for at bekræfte den ordinerede lægemiddeldosis.
• Dernæst vil forskningsteknikeren udstede undersøgelsesvurderinger til emnet (via REDCap).
• Emner vil derefter blive placeret i scanneren.
• En respirationstransducer vil blive monteret på tværs af brystet.
• Hvile: Forsøgspersonerne vil blive instrueret i at holde øjnene lukkede og reducere bevægelse. Heat-serier (4min og 24s), der indeholder ti, skiftende 12s plateauer med 49°C og 35°C stimulation til bagsiden af ​​højre læg. To varmeserier vil blive administreret under fMRI-optagelse. VAS smerteintensitet og ubehagelighedsvurderinger indsamles efter hver serie. Den termiske sonde vil blive flyttet til en anden placering af højre læg efter hver varmeserie for at reducere potentiel tilvænning og sensibilisering. Forsøgspersonerne vil blive instrueret i ikke at bevæge sig og holde øjnene lukkede.
• Administration af fordampet cannabis: Forsøgspersoner vil derefter blive eskorteret til et tryksat rum i ACTRI. Forsøgspersonerne vil blive indgivet fordampet cannabis ved at inhalere aerosoliseret cannabis gennem Volcano vaporizer. Studiesygeplejersken/forskerteknikeren vil give verbale stikord fra et tilstødende rum. Sygeplejersken vil instruere forsøgspersonen i at inhalere i 5 sekunder. Forsøgspersonen vil derefter blive instrueret i at fjerne mundstykket fra læberne og holde inhalationen i 5 sekunder (hvis muligt). Dernæst vil forsøgspersonen blive instrueret i at ånde helt ud. Forsøgspersonen vil få en hvileperiode på 40 sekunder, indtil processen gentages op til 3 gange mere og/eller indtil indholdet af posen er helt opbrugt.
• Efter 10 minutters cannabisadministration, vil emnet blive genplaceret i MR-scanneren.
• Yderligere to varmeserier vil blive administreret under fMRI-opsamling. VAS-klassificeringer vil blive vurderet efter hver heatserie.
• Vi vil derefter foretage en strukturel scanning.

Resultatmål(er):

1. Cerebral blodgennemstrømning (gennemsnitlig blodperfusion; ml blod/100 gram væv/minut): ændringer i cerebral blodgennemstrømning (CBF) vil blive vurderet under arteriel spin-mærkning og BOLD fMRI.
2. Visual Analog Scale (VAS): Smertevurderinger vil blive vurderet som reaktion på den skadelige varmestimulering. Vurdering af smerteintensitet og ubehageligheder vil blive vurderet med en visuel analog skala. Minimumsvurderingen ("0") er udpeget som "ingen smerte", mens maksimum ("10") er mærket som "mest intense tænkelige" eller "mest ubehagelige tænkelige." Højere tal svarer til højere smerte.

3. Respirationsfrekvens (Biopac respirationstransducer): Ændringer i respirationsfrekvensen kan være forudsigelige for analgesi og sundhedsfremme. Vi vil være i stand til i realtid at identificere, om respirationsfrekvensdata indsamles korrekt. Der vil således ikke være behov for at bedømme disse data.

   Spørgeskemaer til undersøgelsesvurderinger:

   Alle spørgeskemaer vil blive leveret ved hjælp af Research Electronic Data Capture (REDCap) platformen på iPAD-tablets administreret og overvåget af undersøgelsens personale. Spørgeskemaerne, der skal præsenteres på REDCap-platformen, omfatter følgende:

4. Profile of Mood States Questionnaire (POMS-kort form): Dette er et 40-element mål for 6 humørtilstande: spænding-angst, depression-nedslået, vrede-fjendtlighed, kraft-aktivitet, træthed-inerti og forvirring-forvirring. Denne vurdering anbefales af IMMPACT-gruppen som et centralt mål for følelsesmæssig funktion.
5. Forsøgspersoners globale indtryk af forandring (PGIC): Dette er en selvrapporteringsvurdering, der anbefales til at evaluere selvrapporteret opfattelse af forbedring i forhold til afprøvning/effektivitet af behandlingen.
6. PROMIS 29-Item Profile: Dette er en generisk sundhedsrelateret undersøgelse på 29 punkter, der vurderer følgende 7 domæner: depression, angst, fysisk funktion, smerteinterferens, træthed, søvnforstyrrelser og evnen til at deltage i sociale roller/aktiviteter.
7. State Anxiety Inventory (SAI): SAI er et fremtrædende 20-element mål for angst og vil blive brugt som et manipulationstjek til vores adfærdsmæssige interventioner.
8. SF-12 Health Survey (SF-12): Dette er en 12-element version af SF-36 item Health Survey designet til at vurdere generel mental og fysisk funktion og overordnet sundhedsrelateret livskvalitet.
9. Beck Depression Inventory (BDI): Dette er en standardvurdering på 21 punkter, der er meget brugt til at måle klinisk depression.
10. Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI): Dette er en vurdering på 10 punkter designet til at måle søvnkvaliteten.
11. Cohen Perceived Stress Scale (PSS): Denne vurdering er afgørende for at kontrollere stress i vores analyser samt en potentiel forudsigelse for kliniske smerteforbedringer
12. Positiv og negativ påvirkningsskala (PANAS): Dette er en selvrapporteringsvurdering på 20 punkter, der bruges til at vurdere positiv og negativ påvirkning hos et emne.
13. UNCOPE: Dette er en 6-trins skala, der giver en enkel og hurtig måde at identificere risiko for misbrug og afhængighed af alkohol og andre stoffer
14. Cannabisbrugsforstyrrelser Identifikationstest (CUDIT): skærme for aktuelle cannabisbrugsforstyrrelser (misbrug eller afhængighed) i henhold til DSM-IV
15. Problematisk brug af marihuana (PUM): måler ICD-10 skadelig brug sammen med problemer i interpersonelle forhold og psyko-fysisk funktion.
16. Cannabismisbrugsscreeningstest (CAST) identificerer mønstre for cannabisbrug, der fører til negative konsekvenser på socialt eller sundhedsmæssigt plan for brugeren selv eller andre.
17. Bowl-spørgeskema: Dette spørgeskema evaluerer 3 psykedeliske effekter (høj medicin, ændringer i intern perception og ændringer i ekstern perception) fra 13 spørgsmål scoret på en 100 mm visuel analog skala (fra 0, ingen effekt, til 100, maksimal effekt). Intern opfattelse afspejler indre følelser, der ikke stemmer overens med virkeligheden, og er afledt af spørgsmål om at høre urealistiske stemmer eller lyde og have urealistiske tanker og paranoide eller angstfulde følelser. Den ydre perception indikerer en fejlopfattelse af en ekstern stimulus eller ændring i bevidstheden om subjektets omgivelser og er afledt af spørgsmål vedrørende den perceptuelle ændring af kropsdele, ændringen af ​​omgivelserne, det ændrede tidsforløb, vanskeligheden ved at kontrollere tanker og ændringen i farve og lydintensitet.

Prøvestørrelsesbestemmelse og kraft:

På dette stadium er den foreslåede undersøgelse af sonderende karakter. Ikke desto mindre kræver tilfældige effektmodeller en stikprøve på 15 - 20 deltagere pr. gruppe for at opnå tilstrækkelig statistisk styrke til at detektere en stor effektstørrelse i fMRI-baserede regressionsmodeller. Vi har gentagne gange fundet ud af, at prøvestørrelser 15-16 (pr. gruppe) pålideligt kan detektere de neurale korrelater af smertelindring på tværs af flere fMRI-testpunkter. Men da individuelle forskelle i smertefølsomhed og mellem gruppesammenligninger kunne mindske evnen til at vurdere relativt små forskelle i neural aktivering over tid, vil 100 deltagere (50 pr. gruppe) blive rekrutteret til at teste studiehypoteser. De data, der er indsamlet i denne pilotundersøgelse, vil også blive brugt til at estimere effektstørrelserne for at hjælpe med at designe et større opfølgningsforsøg med fuld kraft.

Dataanalyser og fortolkning:

Alder og køn vil blive indtastet som kovariater, hvis der er forskelle mellem grupperne i alle relevante analyser. Som tidligere vil VAS smerteintensitet og ubehagelighedsvurderinger blive undersøgt i separate analyser. For at teste undersøgelseshypoteser vil en 2 (gruppe: medium dosis vs. placebo) X 2 (hvile vs. cannabis/placebo) gentagne mål (RM) ANOVA blive anvendt. Post-hoc parrede prøver t-tests (i hver gruppe) vil blive udført for at teste væsentlige hovedeffekter og interaktioner på adfærdsmæssige og neurale reaktioner. Smertevurderinger afledt af session 1 kan indtastes som kovariater. Mellem grupper vil forskelle på udforskende resultater (psykologiske vurderinger) blive vurderet med en 2 (gruppe) X 2 (før vs. post) RM ANOVA.

Inklusion af kvinder og minoriteter: Emner vil omfatte alle køn og racer. Vi planlægger at screene fra over 2500 emner fra ACTRIs rekrutteringstjeneste, 11 separate udbydere og lokalsamfundet. Baseret på tidligere arbejde vil vi målrette os mod at rekruttere 54 % ikke-spansktalende hvide, 15 % ikke-spanske sorte, 17 % latinamerikanske, 7 % asiatiske/Stillehavsøboer, 1 % indianere/amerikanske indianere og 6 % andre. Hvis det er nødvendigt for at opnå minoritetsrepræsentation, vil underrepræsenterede racegrupper blive målrettet specifikt til rekruttering.

Generelle overvejelser:

Data for alle individuelle forsøgspersoner, der er randomiseret eller eksponeret for undersøgelseslægemidlet, vil blive præsenteret i datalister. Kontinuerlige data vil blive opsummeret ved hjælp af følgende beskrivende opsummerende statistik: antallet af forsøgspersoner (n), middelværdi, standardafvigelse (SD), standardfejl (SE), median, minimumværdi (min) og maksimumværdi (maks.). Kategoriske data vil blive opsummeret ved hjælp af tællinger og procenter.