Mécanismes Cérébraux Soutenant Le Soulagement De La Douleur Induite Par Le Cannabis

Effets comportementaux (échelle visuelle analogique) et neuronaux (flux sanguin cérébral) d'une dose « moyenne » (5,1 % de THC en poids ; approvisionnement NIDA ; Université du Mississippi) de cannabis vaporisé en réponse à une stimulation thermique nocive bien validée (49° C) et une technique émergente de perfusion IRMf (marquage de spin artériel) seront menées par rapport à un placebo (<0,1 % de THC/poids). Le cannabis sera auto-administré à l'aide d'un vaporisateur portable Volcano - une méthode sûre et fiable d'administration intrapulmonaire de cannabinoïdes et la procédure Foltin Uniform Puff (FUPP), un protocole d'inhalation établi couramment utilisé dans la recherche sur le cannabis pour réduire la variabilité du dosage entre les sujets.

Durée de l'implication humaine La réussite de l'étude proposée comprendra un total de 2 sessions. Avant leur inscription, les sujets potentiels seront d'abord sélectionnés par téléphone pour déterminer s'ils sont éligibles pour le projet proposé. Il peut s'écouler jusqu'à 2 semaines entre le dépistage initial d'un sujet et son inscription officielle à l'étude.

Un intervalle de 14 jours entre l'inscription et la première session expérimentale disposera de temps pour inscrire les cohortes, la randomisation de groupe et la planification individualisée. Une fois que les horaires ont été déterminés, l'évaluation de base des sujets et la session de test de base seront programmées, et un ou plusieurs coordinateurs d'étude programmeront les sessions de test pharmacologique. Les sessions peuvent inclure des week-ends ; cette approche augmentera la faisabilité, la conformité et l'adhésion à l'étude.

Collecte de données planifiée

Collecte de données:

Les informations suivantes seront collectées auprès de tous les sujets : nom, date de naissance, âge, sexe, origine ethnique, numéro de téléphone, adresse e-mail, latéralité, régime actuel/précédent de consommation de drogues et de cannabis.

Toutes les procédures proposées sont qualifiées d'"expérimentales".

Session d'étude 1 : Les sujets feront d'abord rapport à l'ACTRI. Après avoir obtenu le consentement éclairé, si les sujets sont des femmes et en âge de procréer (<55 ans), un test de grossesse basé sur l'urine leur sera administré. Les participants subiront également un dépistage urinaire axé sur le cannabis. Des techniciens de recherche seront employés pour déterminer l'admissibilité des participants en fonction de nos critères d'inclusion et d'exclusion, y compris l'examen de l'admissibilité au dépistage par IRM. Ces critères seront simplement basés sur l'auto-évaluation et l'évaluation des antécédents médicaux de leurs médecins respectifs, sur une base "au besoin". Après avoir satisfait aux critères d'inclusion de l'étude, les sujets seront ensuite administrés et rempliront un questionnaire d'étude pré-session et seront formés pour utiliser de manière fiable l'échelle visuelle analogique (EVA) pour évaluer leur douleur.

Tests psychophysiques

Stimulation thermique : comme dans toutes nos expériences antérieures approuvées par l'IRB, le MEDOC TSA-II sera utilisé pour délivrer tous les stimuli thermiques. Toutes les températures de stimulation seront inférieures ou égales à 50°C, et les volontaires seront libres de s'échapper du stimulateur à tout moment. Aucun stimulus ne produira de lésions tissulaires. Cette étude utilisera une surface de 16x16 mm pour la délivrance de stimuli neutres et nocifs. Cette zone de stimulation modeste permet de délivrer une gamme relativement large de stimuli nocifs (jusqu'à 50°C pendant 30 secondes) sans endommager les tissus ou sans retraits/abandons significatifs du sujet. Les stimuli dans cette plage de température ont été largement utilisés par l'IP et de nombreux laboratoires à travers le monde et ne produisent pas de lésions tissulaires ni de brûlures. Afin de faciliter le retrait du stimulateur, le stimulateur sera fixé à un support de sonde de stimulation thermique conçu sur mesure. Les participants placeront leur mollet sur le porte-sonde et ne seront pas attachés ou retenus d'une autre manière. Par conséquent, les participants pourront simplement lever les jambes à tout moment.

Gestion du cannabis

Le cannabis sera stocké dans un congélateur verrouillé et sous alarme dans une pharmacie de recherche de l'UCSD jusqu'à ce qu'il soit distribué aux sujets. Chaque sujet recevra une boîte verrouillée dans laquelle stocker les capsules qui lui sont attribuées.

Ces médicaments ne sont pas approuvés par la FDA pour la population de sujets et l'objectif proposés. L'IND pour l'étude proposée est en préparation et sera soumise en attendant l'approbation de l'IRB.

Médicament à l'étude : Le cannabis en vrac des lots NIDA suivants sera acheté auprès de l'approvisionnement NIDA à l'Université du Mississippi. L'approvisionnement en cannabis de NIDA / Université du Mississippi varie dans les pourcentages exacts disponibles d'une année à l'autre. De nombreuses études antérieures de l'UCSD/CMCR ont utilisé l'alimentation du NIH/NIDA.

1. THC dominant (THC ~5,1%, CBD <0,1%, "THC")
2. Cannabis placebo (THC <0,1 %, "Placebo")

Les traitements de l'étude seront administrés sous observation directe par une infirmière de l'étude à l'aide d'une procédure d'inhalation indicée. Les sujets recevront des instructions verbales avant le début de la procédure. La dose respective de cannabis ou de placebo sera aérosolisée à l'aide du VOLCANO-System-Vaporizer (VSV). Le VSV libère les principes actifs du cannabis par vaporisation à l'air chaud. Les vapeurs contenant les principes actifs du cannabis sont emprisonnées dans un sac. Un embout buccal attaché au sac permet l'inhalation. Le sujet sera assis sur une chaise dans le fumoir désigné (dans l'ACTRI) et recevra le sac contenant du cannabis en aérosol. L'infirmière de l'étude/technicienne de recherche fournira des signaux verbaux depuis une pièce adjacente. L'infirmière demandera au sujet d'inspirer pendant 5 secondes. Le sujet sera ensuite invité à retirer l'embout buccal des lèvres et à maintenir l'inhalation pendant 5 secondes (si possible). Ensuite, le sujet sera invité à expirer complètement. Le sujet bénéficiera d'une période de repos de 40 secondes jusqu'à ce que le processus soit répété jusqu'à 3 fois de plus, moment auquel on s'attend à ce que le contenu en cannabis du sac soit complètement épuisé.

Seuls les médecins de l'étude, le pharmacien chercheur et le coordinateur de la recherche pourront identifier la dose de cannabis. Il s'agira d'une étude en double aveugle.

Séances expérimentales : Toutes les procédures proposées sont qualifiées d'"expérimentales".

Session 1 : Cette session servira de contrôle de base.

• Les sujets se présenteront d'abord à l'Institut de recherche clinique et translationnelle Altman (salle clinique pressurisée).
• Après avoir obtenu le consentement éclairé, les techniciens de recherche confirmeront l'admissibilité des participants en fonction de nos critères d'inclusion et d'exclusion. Ensuite, si les participantes sont en âge de procréer, elles se verront administrer un test de grossesse basé sur l'urine.
• Le poids sera mesuré pour identifier la posologie appropriée du médicament
• Une fois l'examen des critères d'admissibilité terminé, le technicien de recherche commencera la partie formation psychophysique et test de la douleur de base de la session.
• Les participants seront formés pour utiliser de manière fiable l'échelle visuelle analogique (EVA) pour évaluer leur douleur et seront initiés aux stimuli thermiques. Les participants seront familiarisés avec des stimuli de durée 32,5s (35 - 49°C) en utilisant le MEDOC TSA-II et l'utilisation du VAS. Les stimuli seront délivrés à l'arrière du mollet droit lorsque les sujets sont allongés sur le dos.
• Les réponses psychophysiques de base à la chaleur nocive seront évaluées en administrant un total de quatre séries de chaleur. Les séries de chaleur (4min et 24s) comprennent dix plateaux alternés de 12s de stimulation à 49°C et 35°C à l'arrière du mollet droit. La sonde thermique sera déplacée vers une autre région à l'arrière du mollet droit après la fin de la première série de chaleurs. Les cotes d'intensité de la douleur et de désagrément VAS seront recueillies après chaque série.
• Dans les deux premières séries de chaleur, les sujets seront invités à "essayer de rester immobiles". Nous leur demanderons ensuite de s'asseoir tranquillement pendant 10 minutes pour contrôler le temps écoulé lors des sessions expérimentales ultérieures de test de chaleur-IRMf (session expérimentale 2).
• Au bout de 10 minutes, deux séries de chaleur seront administrées.
• Après avoir réussi les tests sensoriels, les participants rempliront ensuite les questionnaires de l'étude (voir Questionnaires pour les évaluations de l'étude).
• La randomisation aura lieu après la réussite de la session d'étude 1.

Randomisation des participants :

La randomisation sera suivie dans le journal de sélection/d'inscription tenu par le(s) coordinateur(s) de l'étude. La randomisation sera stratifiée afin que chaque sexe ait sa liste respective de codes de randomisation.

Les hommes et les femmes seront randomisés sans remplacement sur un bloc de 120 codes (en supposant une attrition de 20 %) à l'aide d'un générateur de nombres aléatoires basé sur Excel. Les sujets seront ensuite randomisés dans l'un des deux groupes (5 % de THC/poids vs < 0,1 % de THC/poids). Le coordinateur de l'étude est responsable du recrutement, de la programmation et de la randomisation des sujets.

Randomisation de groupe

Groupe THC 5,1 % • Cinquante sujets recevront une dose « moyenne » (5,1 % de THC en poids ; approvisionnement NIDA ; Université du Mississippi) de cannabis vaporisé

THC .1% groupe placebo

• Cinquante sujets recevront une dose "très faible" (<0,1 % de THC en poids ; approvisionnement NIDA ; Université du Mississippi) de cannabis vaporisé

Les procédures suivantes seront effectuées dans chaque groupe, respectivement.

Session 2 : Après qu'au moins 2 jours se soient écoulés, les sujets feront rapport à l'ACTRI pour terminer la session d'étude 2. La collecte de données dans cette session ne prendra pas plus d'une heure et demie.

• Un technicien de recherche accueillera les sujets à leur arrivée à l'ACTRI et les guidera vers la salle pressurisée.
• Les infirmières de l'ACTRI administreront ensuite un dépistage de drogue à base de cannabis.
• Le poids sera mesuré pour confirmer la posologie prescrite.
• Ensuite, le technicien de recherche remettra des évaluations d'étude au sujet (via REDCap).
• Les sujets seront ensuite positionnés dans le scanner.
• Un transducteur respiratoire sera installé sur la poitrine.
• Repos : les sujets seront invités à garder les yeux fermés et à réduire leurs mouvements. Série de chaleur (4 min et 24 s) contenant dix plats alternés de 12 s de stimulation à 49 °C et 35 °C à l'arrière du mollet droit. Deux séries de chaleur seront administrées lors de l'acquisition IRMf. Les cotes d'intensité de la douleur et de désagrément de l'EVA sont recueillies après chaque série. La sonde thermique sera déplacée vers un emplacement différent du mollet droit après chaque série de chaleurs pour réduire l'accoutumance et la sensibilisation potentielles. Les sujets seront invités à ne pas bouger et à garder les yeux fermés.
• Administration de cannabis vaporisé : les sujets seront ensuite escortés vers une salle pressurisée de l'ACTRI. Les sujets recevront du cannabis vaporisé en inhalant du cannabis en aérosol à travers le vaporisateur Volcano. L'infirmière de l'étude/technicienne de recherche fournira des signaux verbaux depuis une pièce adjacente. L'infirmière demandera au sujet d'inspirer pendant 5 secondes. Le sujet sera ensuite invité à retirer l'embout buccal des lèvres et à maintenir l'inhalation pendant 5 secondes (si possible). Ensuite, le sujet sera invité à expirer complètement. Le sujet bénéficiera d'une période de repos de 40 secondes jusqu'à ce que le processus soit répété jusqu'à 3 fois de plus et/ou jusqu'à ce que le contenu du sac soit complètement épuisé.
• Après 10 minutes d'administration de cannabis, repositionnera ledit sujet dans le scanner IRM.
• Deux autres séries de chaleur seront administrées lors de l'acquisition de l'IRMf. Les cotes VAS seront évaluées après chaque série de manches.
• Nous acquerrons ensuite un scan structurel.

Mesure(s) de résultat :

1. Débit sanguin cérébral (perfusion sanguine moyenne ; mL de sang/100 grammes de tissu/minute) : les modifications du débit sanguin cérébral (DSC) seront évaluées lors du marquage du spin artériel et de l'IRMf BOLD.
2. Échelle visuelle analogique (EVA) : les cotes de douleur seront évaluées en réponse à la stimulation par la chaleur nocive. Les cotes d'intensité de la douleur et de désagrément seront évaluées à l'aide d'une échelle visuelle analogique. La note minimale ("0") est désignée comme "aucune douleur" tandis que la note maximale ("10") est étiquetée comme "la plus intense imaginable" ou "la plus désagréable imaginable". Des nombres plus élevés correspondent à une douleur plus élevée.

3. Fréquence respiratoire (transducteur respiratoire Biopac) : les modifications de la fréquence respiratoire pourraient être prédictives de l'analgésie et de la promotion de la santé. Nous serons en mesure d'identifier, en temps réel, si les données de fréquence respiratoire sont correctement collectées. Ainsi, il ne sera pas nécessaire d'évaluer ces données.

   Questionnaires pour les évaluations d'études :

   Tous les questionnaires seront livrés à l'aide de la plate-forme Research Electronic Data Capture (REDCap) sur des tablettes iPAD administrées et supervisées par le personnel de l'étude. Les questionnaires à présenter sur la plateforme REDCap comprennent les éléments suivants :

4. Profile of Mood States Questionnaire (POMS-short form) : il s'agit d'une mesure de 40 items de 6 états d'humeur : tension-anxiété, dépression-abattement, colère-hostilité, vigueur-activité, fatigue-inertie et confusion-perplexité. Cette évaluation est recommandée par le groupe IMMPACT comme mesure de base du fonctionnement émotionnel.
5. Impression globale de changement des sujets (PGIC) : il s'agit d'une évaluation d'auto-évaluation recommandée pour évaluer la perception auto-déclarée de l'amélioration par rapport à l'essai/l'efficacité du traitement.
6. PROMIS 29-Item Profile : Il s'agit d'une enquête générique en 29 éléments liée à la santé qui évalue les 7 domaines suivants : dépression, anxiété, fonction physique, interférence de la douleur, fatigue, troubles du sommeil et capacité à participer à des rôles/activités sociaux.
7. State Anxiety Inventory (SAI): Le SAI est une mesure importante de 20 éléments pour l'anxiété et sera utilisé comme contrôle de manipulation pour nos interventions comportementales.
8. Enquête sur la santé SF-12 (SF-12) : Il s'agit d'une version en 12 points de l'enquête sur la santé SF-36 conçue pour évaluer le fonctionnement mental et physique général et la qualité de vie globale liée à la santé.
9. Beck Depression Inventory (BDI) : Il s'agit d'une évaluation standard de 21 éléments largement utilisée pour mesurer la dépression clinique.
10. Indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (PSQI) : Il s'agit d'une évaluation en 10 points conçue pour mesurer la qualité du sommeil.
11. Cohen Perceived Stress Scale (PSS): Cette évaluation est essentielle pour contrôler le stress dans nos analyses ainsi qu'un prédicteur potentiel de l'amélioration clinique de la douleur
12. Échelle d'affect positif et négatif (PANAS) : Il s'agit d'une auto-évaluation de 20 éléments utilisée pour évaluer l'affect positif et négatif chez un sujet.
13. UNCOPE : Il s'agit d'une échelle en 6 points qui fournit un moyen simple et rapide d'identifier le risque d'abus et de dépendance à l'alcool et à d'autres drogues
14. Cannabis Use Disorders Identification Test (CUDIT) : dépistage des troubles actuels de consommation de cannabis (abus ou dépendance) selon le DSM-IV
15. Usage problématique de la marijuana (PUM) : mesure l'usage nocif de la CIM-10 ainsi que les problèmes dans les relations interpersonnelles et le fonctionnement psychophysique.
16. Le test de dépistage de l'abus de cannabis (CAST) identifie les schémas de consommation de cannabis entraînant des conséquences négatives sur le plan social ou sanitaire pour l'utilisateur lui-même ou pour autrui.
17. Questionnaire Bowdle : Ce questionnaire évalue 3 effets psychédéliques (drogue élevée, altérations de la perception interne et altérations de la perception externe) à partir de 13 questions notées sur une échelle visuelle analogique de 100 mm (de 0, pas d'effet, à 100, effet maximum). La perception interne reflète des sentiments intérieurs qui ne correspondent pas à la réalité et découle de questions concernant l'audition de voix ou de sons irréalistes et d'avoir des pensées irréalistes et des sentiments paranoïaques ou anxieux. La perception externe indique une perception erronée d'un stimulus externe ou un changement dans la conscience de l'environnement du sujet et est dérivée de questions concernant le changement de perception des parties du corps, le changement d'environnement, le passage altéré du temps, la difficulté de contrôler les pensées et le changement de couleur et d'intensité sonore.

Détermination de la taille de l'échantillon et puissance :

À ce stade, l'étude proposée est de nature exploratoire. Néanmoins, les modèles à effets aléatoires nécessitent un échantillon de 15 à 20 participants par groupe pour atteindre une puissance statistique suffisante pour détecter une grande taille d'effet dans les modèles de régression basés sur l'IRMf. Nous avons constaté à plusieurs reprises que les tailles d'échantillon 15 à 16 (par groupe) peuvent détecter de manière fiable les corrélats neuronaux du soulagement de la douleur sur plusieurs points de test IRMf. Cependant, étant donné que les différences individuelles de sensibilité à la douleur et les comparaisons entre les groupes pourraient réduire la capacité d'évaluer des différences relativement faibles d'activation neuronale dans le temps, 100 participants (50 par groupe) seront recrutés pour tester les hypothèses de l'étude. Les données recueillies dans cette étude pilote seront également utilisées pour estimer les tailles d'effet afin d'aider à concevoir un essai de suivi à pleine puissance plus vaste.

Analyses et interprétation des données :

L'âge et le sexe seront saisis comme covariables s'il existe des différences entre les groupes dans toutes les analyses appropriées. Comme précédemment, les cotes d'intensité de la douleur et de désagrément de l'EVA seront examinées dans des analyses distinctes. Pour tester les hypothèses de l'étude, une ANOVA à mesures répétées (RM) 2 (groupe : dose moyenne vs placebo) X 2 (repos vs cannabis/placebo) sera utilisée. Des tests t d'échantillons appariés post-hoc (dans chaque groupe) seront effectués pour tester les principaux effets et interactions significatifs sur les réponses comportementales et neuronales. Les cotes de douleur dérivées de la session 1 peuvent être entrées comme covariables. Les différences entre les groupes sur les résultats exploratoires (évaluations psychologiques) seront évaluées avec une ANOVA RM 2 (groupe) X 2 (pré vs post).

Inclusion des femmes et des minorités : les sujets incluront tous les sexes et toutes les races. Nous prévoyons de sélectionner plus de 2 500 sujets du service de recrutement de l'ACTRI, de 11 prestataires distincts et de la communauté locale. Sur la base des travaux antérieurs, nous visons à recruter 54 % de Blancs non hispaniques, 15 % de Noirs non hispaniques, 17 % d'Hispaniques, 7 % d'Insulaires d'Asie/du Pacifique, 1 % d'Amérindiens/Indiens d'Amérique et 6 % d'Autres. Si nécessaire pour obtenir une représentation minoritaire, les groupes raciaux sous-représentés seront spécifiquement ciblés pour le recrutement.

Considérations générales:

Les données de tous les sujets individuels randomisés ou exposés au médicament à l'étude seront présentées dans des listes de données. Les données continues seront résumées à l'aide des statistiques récapitulatives descriptives suivantes : le nombre de sujets (n), la moyenne, l'écart type (SD), l'erreur type (SE), la médiane, la valeur minimale (min) et la valeur maximale (max). Les données catégorielles seront résumées à l'aide de nombres et de pourcentages.