Hersenmechanismen die door cannabis veroorzaakte pijnverlichting ondersteunen

Gedrags- (visuele analoge schaal) en neurale (cerebrale doorbloeding) effecten van een "gemiddelde" dosis (5,1% THC per gewicht; NIDA-voorraad; University of Mississippi) van verdampte cannabis als reactie op een goed gevalideerde schadelijke warmtestimulatie (49° C) en een opkomende fMRI-perfusietechniek (arteriële spin-labeling) zal worden uitgevoerd in vergelijking met placebo (<0,1% THC/gewicht). Cannabis wordt zelf toegediend met behulp van een draagbare Volcano-verdamper - een veilige en betrouwbare methode voor intrapulmonale toediening van cannabinoïden en de Foltin Uniform Puff Procedure (FUPP), een gevestigd inhalatieprotocol dat vaak wordt gebruikt in cannabisonderzoek om de variabiliteit van de dosering tussen proefpersonen te verminderen.

Duur van menselijke betrokkenheid Succesvolle afronding van het voorgestelde onderzoek omvat in totaal 2 sessies. Voorafgaand aan hun inschrijving worden potentiële proefpersonen eerst telefonisch gescreend om te bepalen of ze in aanmerking komen voor het voorgestelde project. Er kan tot 2 weken zitten tussen de eerste screening van een proefpersoon en hun officiële inschrijving voor het onderzoek.

Een periode van 14 dagen tussen de inschrijving en de eerste experimentele sessie wordt voorzien in tijd om cohorten in te schrijven, groepsrandomisatie en geïndividualiseerde planning. Zodra de schema's zijn bepaald, worden de baseline-evaluatie en de baseline-testsessie van de proefpersonen gepland, en een studiecoördinator(en) zullen de farmacologische testsessies plannen. De sessies kunnen weekenden omvatten; deze aanpak zal de haalbaarheid, naleving en therapietrouw van de studie vergroten.

Geplande gegevensverzameling

Gegevensverzameling:

Van alle proefpersonen wordt de volgende informatie verzameld: naam, geboortedatum, leeftijd, geslacht, etniciteit, telefoonnummer, e-mailadres, handigheid, huidig/vorig drugs- en cannabisregime.

Alle voorgestelde procedures worden gekenmerkt als "experimenteel".

Studiesessie 1: Proefpersonen melden zich eerst bij ACTRI. Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming, als proefpersonen vrouw zijn en in de vruchtbare leeftijd (<55 jaar), zullen ze een op urine gebaseerde zwangerschapstest ondergaan. Deelnemers zullen ook een op cannabis gerichte urinescreening ondergaan. Onderzoekstechnici zullen worden ingezet om te bepalen of deelnemers in aanmerking komen op basis van onze inclusie- en exclusiecriteria, inclusief beoordeling van de geschiktheid voor MRI-screening. Deze criteria zullen simpelweg gebaseerd zijn op zelfrapportage en beoordeling van de medische geschiedenis van hun respectieve artsen, op basis van "indien nodig". Nadat ze aan de inclusiecriteria van het onderzoek hebben voldaan, krijgen proefpersonen een pre-sessie studievragenlijst toegediend en ingevuld, en worden ze getraind om op betrouwbare wijze de visuele analoge schaal (VAS) te gebruiken om hun pijn te beoordelen.

Psychofysische testen

Thermische stimulatie: zoals bij al onze eerdere IRB-goedgekeurde experimenten, zal de MEDOC TSA-II worden gebruikt om alle thermische stimuli te leveren. Alle stimulustemperaturen zijn lager dan of gelijk aan 50°C en vrijwilligers kunnen op elk moment aan de stimulator ontsnappen. Geen enkele stimulus zal weefselschade veroorzaken. Deze studie zal een oppervlakte van 16x16 mm gebruiken voor de levering van neutrale en schadelijke stimuli. Door dit bescheiden stimulusgebied kan een relatief breed scala aan schadelijke stimuli worden afgegeven (tot 50°C gedurende 30 seconden) zonder weefselbeschadiging of significante terugtrekkingen/uitval van proefpersonen. Stimuli in dit temperatuurbereik zijn op grote schaal gebruikt door de PI en tal van laboratoria over de hele wereld en veroorzaken geen weefselbeschadiging of brandwonden. Om het verwijderen van de stimulator te vergemakkelijken, wordt de stimulator bevestigd aan een speciaal ontworpen sondehouder voor thermische stimulatie. Deelnemers plaatsen hun kalf bovenop de sondehouder en worden niet vastgebonden of anderszins vastgehouden. Daarom kunnen deelnemers op elk moment eenvoudig hun benen optillen.

Cannabis administratie

Cannabis wordt opgeslagen in een afgesloten en gealarmeerde vriezer in een UCSD-onderzoeksapotheek totdat het aan de proefpersonen wordt verstrekt. Elke proefpersoon krijgt een lockbox waarin de aan hem toegewezen capsules kunnen worden opgeborgen.

Deze medicijnen zijn niet door de FDA goedgekeurd voor de voorgestelde populatie en het beoogde doel. De IND voor het voorgestelde onderzoek is in voorbereiding en zal worden ingediend in afwachting van IRB-goedkeuring.

Studiemedicijn: Cannabis in bulk van de volgende NIDA-batches wordt gekocht bij de NIDA-voorraad aan de Universiteit van Mississippi. Het cannabisaanbod van NIDA/University of Mississippi varieert in de exacte beschikbare percentages van jaar tot jaar. Talrijke eerdere UCSD/CMCR-onderzoeken hebben gebruik gemaakt van het aanbod van NIH/NIDA.

1. THC dominant (THC ~5,1%, CBD <0,1%, "THC")
2. Placebo-cannabis (THC <0,1%, "Placebo")

Studiebehandelingen zullen worden toegediend onder directe observatie door een studieverpleegkundige met behulp van een cued-inhalatieprocedure. Proefpersonen krijgen mondelinge instructies voordat de procedure wordt gestart. De respectieve dosis cannabis of placebo wordt verneveld met behulp van de VOLCANO-System-Vaporizer (VSV). De VSV laat de actieve ingrediënten van de cannabis vrij door verdamping door hete lucht. De damp met actieve ingrediënten van de cannabis zitten gevangen in een zakje. Een mondstuk dat aan de zak is bevestigd, zorgt voor inademing. De proefpersoon neemt plaats op een stoel in de daarvoor bestemde rookruimte (in de ACTRI) en krijgt de zak met vernevelde cannabis. De studieverpleegkundige/onderzoekstechnicus geeft verbale aanwijzingen vanuit een aangrenzende kamer. De verpleegkundige instrueert de proefpersoon om 5 seconden in te ademen. De proefpersoon krijgt dan de instructie om het mondstuk van de lippen te verwijderen en de inademing 5 seconden vast te houden (indien mogelijk). Vervolgens krijgt de proefpersoon de opdracht om volledig uit te ademen. De proefpersoon krijgt een rustperiode van 40 seconden totdat het proces nog 3 keer wordt herhaald. Op dat moment wordt verwacht dat de cannabisinhoud van de zak volledig is opgebruikt.

Alleen studieartsen, onderzoeksapotheker en de onderzoekscoördinator kunnen de cannabisdosering bepalen. Dit zal een dubbelblind onderzoek zijn.

Experimentele sessies: alle voorgestelde procedures worden gekenmerkt als "experimenteel".

Sessie 1: Deze sessie dient als basiscontrole.

• Onderwerpen zullen eerst rapporteren aan het Altman Clinical and Translational Research Institute (klinische kamer onder druk).
• Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming, zullen onderzoekstechnici bevestigen dat de deelnemer in aanmerking komt op basis van onze opname- en uitsluitingscriteria. Vervolgens, als vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd zijn, zullen ze een op urine gebaseerde zwangerschapstest ondergaan.
• Het gewicht zal worden gemeten om de juiste dosering van het geneesmiddel te bepalen
• Zodra de beoordeling van de geschiktheidscriteria is voltooid, begint de onderzoekstechnicus met de psychofysieke training en het baseline pijntestgedeelte van de sessie.
• Deelnemers worden getraind om op betrouwbare wijze de visuele analoge schaal (VAS) te gebruiken om hun pijn te beoordelen en maken kennis met de thermische prikkels. Deelnemers worden vertrouwd gemaakt met 32, 5s duurstimuli (35 - 49°C) met behulp van de MEDOC TSA-II en het gebruik van de VAS. Stimuli worden afgegeven aan de achterkant van de rechterkuit terwijl de proefpersoon in rugligging ligt.
• Baseline psychofysische reacties op schadelijke hitte zullen worden beoordeeld door in totaal vier reeksen hitte toe te dienen. Hittereeksen (4 min. en 24 sec.) omvatten tien, afwisselende plateaus van 12 sec. van stimulatie van 49°C en 35°C aan de achterkant van de rechterkuit. De thermische sonde wordt na voltooiing van de eerste loopsheidsreeks naar een ander gebied op de achterkant van de rechterkuit verplaatst. VAS-scores voor pijnintensiteit en onaangenaamheid worden na elke serie verzameld.
• In de eerste twee heat-series krijgen proefpersonen de instructie om "proberen stil te blijven". We zullen ze vervolgens instrueren om 10 minuten stil te zitten om de tijd te controleren die is verstreken in de daaropvolgende warmtetest-fMRI-experimentele sessies (experimentele sessie 2).
• Nadat er 10 minuten zijn verstreken, worden er twee heatseries toegediend.
• Na succesvolle afronding van de sensorische testen, zullen de deelnemers onderzoeksvragenlijsten invullen (zie Vragenlijsten voor onderzoeksbeoordelingen).
• Randomisatie vindt plaats na succesvolle afronding van studiesessie 1.

Randomisatie van deelnemers:

De randomisatie wordt bijgehouden in het screenings-/inschrijvingslogboek dat wordt bijgehouden door de studiecoördinator(en). Randomisatie zal worden gestratificeerd zodat elk geslacht zijn respectievelijke lijst met randomisatiecodes zal hebben.

Mannetjes en vrouwtjes worden gerandomiseerd zonder vervanging over een blok van 120 codes (uitgaande van 20% verloop) met behulp van een op Excel gebaseerde random number generator. De proefpersonen worden vervolgens gerandomiseerd in een van de twee groepen (5% THC/gewicht vs. < 0,1% THC/gewicht). De studiecoördinator is verantwoordelijk voor het inschrijven, roosteren en randomiseren van vakken.

Groepsrandomisatie

THC 5,1%-groep • Vijftig proefpersonen krijgen een "gemiddelde" dosis (5,1% THC per gewicht; NIDA-voorraad; University of Mississippi) verdampte cannabis

THC 0,1% placebogroep

• Vijftig proefpersonen krijgen een "zeer lage" dosis (<0,1% THC per gewicht; NIDA-voorraad; University of Mississippi) verdampte cannabis

De volgende procedures zullen respectievelijk in elke groep worden uitgevoerd.

Sessie 2: Nadat minimaal 2 dagen zijn verstreken, rapporteren de proefpersonen terug aan de ACTRI om studiesessie 2 te voltooien. Het verzamelen van gegevens in deze sessie duurt niet langer dan 1,5 uur.

• Een onderzoekstechnicus begroet de proefpersonen bij aankomst in het ACTRI en leidt ze naar de drukkamer.
• ACTRI-verpleegkundigen zullen vervolgens een op cannabis gebaseerde drugsscreening uitvoeren.
• Het gewicht zal worden gemeten om de voorgeschreven medicijndosering te bevestigen.
• Vervolgens geeft de onderzoekstechnicus studiebeoordelingen af ​​aan de proefpersoon (via REDCap).
• Onderwerpen worden vervolgens in de scanner geplaatst.
• Er wordt een ademhalingstransducer over de borst geplaatst.
• Rust: de proefpersonen krijgen de instructie hun ogen gesloten te houden en beweging te verminderen. Warmteseries (4 min en 24 sec) die tien afwisselende plateaus van 12 sec. van 49°C en 35°C stimulatie aan de achterkant van de rechterkuit bevatten. Tijdens fMRI-acquisitie zullen twee heat-series worden toegediend. VAS-scores voor pijnintensiteit en onaangenaamheid worden na elke reeks verzameld. De thermische sonde wordt na elke loopsheidsreeks naar een andere locatie van de rechterkuit verplaatst om mogelijke gewenning en sensibilisatie te verminderen. Onderwerpen zullen worden geïnstrueerd om niet te bewegen en hun ogen gesloten te houden.
• Verdampte cannabistoediening: Proefpersonen worden vervolgens naar een drukkamer in de ACTRI begeleid. Proefpersonen krijgen verdampte cannabis toegediend door vernevelde cannabis te inhaleren via de Volcano-verdamper. De studieverpleegkundige/onderzoekstechnicus geeft verbale aanwijzingen vanuit een aangrenzende kamer. De verpleegkundige instrueert de proefpersoon om 5 seconden in te ademen. De proefpersoon krijgt dan de instructie om het mondstuk van de lippen te verwijderen en de inademing 5 seconden vast te houden (indien mogelijk). Vervolgens krijgt de proefpersoon de opdracht om volledig uit te ademen. De proefpersoon krijgt een rustperiode van 40 seconden totdat het proces nog maximaal 3 keer wordt herhaald en/of totdat de inhoud van de zak volledig is opgebruikt.
• Na 10 minuten cannabistoediening zal het onderwerp in de MRI-scanner worden verplaatst.
• Tijdens fMRI-acquisitie zullen nog twee heat-series worden afgenomen. VAS-beoordelingen worden na elke heat-serie beoordeeld.
• Wij laten dan een bouwkundige scan uitvoeren.

Uitkomstmaat(nen):

1. Cerebrale bloedstroom (gemiddelde bloedperfusie; ml bloed/100 gram weefsel/minuut): veranderingen in de cerebrale bloedstroom (CBF) zullen worden beoordeeld tijdens arteriële spin-labeling en BOLD fMRI.
2. Visuele analoge schaal (VAS): pijnscores worden beoordeeld als reactie op de schadelijke warmtestimulatie. Pijnintensiteit en onaangenaamheden worden beoordeeld met een visuele analoge schaal. De minimale beoordeling ("0") wordt aangeduid als "geen pijn", terwijl de maximale ("10") wordt aangeduid als "meest intens denkbaar" of "meest onaangenaam denkbaar". Hogere getallen komen overeen met hogere pijn.

3. Ademhalingsfrequentie (Biopac respiratoire transducer): Veranderingen in de ademhalingsfrequentie kunnen voorspellend zijn voor analgesie en gezondheidsbevordering. We zullen in realtime kunnen vaststellen of de gegevens over de ademhalingsfrequentie op de juiste manier worden verzameld. Het is dus niet nodig om deze gegevens te beoordelen.

   Vragenlijsten voor Studiebeoordelingen:

   Alle vragenlijsten worden afgeleverd met behulp van het Research Electronic Data Capture (REDCap)-platform op iPAD-tablets, beheerd en gecontroleerd door onderzoekspersoneel. De vragenlijsten die op het REDCap-platform moeten worden gepresenteerd, omvatten het volgende:

4. Profiel van Mood States Questionnaire (POMS-korte vorm): Dit is een 40-item meting van 6 stemmingstoestanden: spanning-angst, depressie-neerslachtigheid, woede-vijandigheid, vitaliteit-activiteit, vermoeidheid-traagheid en verwarring-verbijstering. Deze beoordeling wordt aanbevolen door de IMMPACT-groep als een kernmaatstaf voor emotioneel functioneren.
5. Subjects' Global Impression of Change (PGIC): Dit is een zelfgerapporteerde beoordeling die wordt aanbevolen om de zelfgerapporteerde perceptie van verbetering ten opzichte van beproeving/werkzaamheid van de behandeling te evalueren.
6. PROMIS Profiel met 29 items: Dit is een generiek gezondheidsonderzoek met 29 items dat de volgende 7 domeinen beoordeelt: depressie, angst, fysiek functioneren, pijninterferentie, vermoeidheid, slaapstoornissen en het vermogen om deel te nemen aan sociale rollen/activiteiten.
7. State Anxiety Inventory (SAI): De SAI is een prominente maatstaf van 20 items voor angst en zal worden gebruikt als manipulatiecontrole voor onze gedragsinterventies.
8. SF-12 Gezondheidsenquête (SF-12): Dit is een versie met 12 items van de SF-36 Gezondheidsenquête, ontworpen om het algemene mentale en fysieke functioneren en de algehele gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven te beoordelen.
9. Beck Depression Inventory (BDI): Dit is een standaardbeoordeling van 21 items die veel wordt gebruikt om klinische depressie te meten.
10. Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI): Dit is een beoordeling van 10 items die is ontworpen om de kwaliteit van de slaap te meten.
11. Cohen waargenomen stressschaal (PSS): deze beoordeling is van cruciaal belang voor het beheersen van stress in onze analyses, evenals een potentiële voorspeller voor klinische pijnverbeteringen
12. Positive and Negative Affect Scale (PANAS): Dit is een zelfrapportagebeoordeling van 20 items die wordt gebruikt om positief en negatief affect bij een proefpersoon te beoordelen.
13. UNCOPE: Dit is een schaal met 6 items die een eenvoudige en snelle manier biedt om het risico op misbruik en afhankelijkheid van alcohol en andere drugs te identificeren
14. Cannabis Use Disorders Identification Test (CUDIT): screent op actuele cannabisgebruiksstoornissen (misbruik of afhankelijkheid) volgens DSM-IV
15. Problematisch gebruik van marihuana (PUM): meet ICD-10 schadelijk gebruik samen met problemen in interpersoonlijke relaties en psychofysiek functioneren.
16. Cannabis Abuse Screening Test (CAST) identificeert patronen van cannabisgebruik die leiden tot negatieve gevolgen op sociaal of gezondheidsvlak voor de gebruiker zelf of voor anderen.
17. Bowdle-vragenlijst: Deze vragenlijst evalueert 3 psychedelische effecten (drug high, veranderingen in de interne perceptie en veranderingen in de externe perceptie) op basis van 13 vragen gescoord op een visuele analoge schaal van 100 mm (van 0, geen effect tot 100, maximaal effect). Interne perceptie weerspiegelt innerlijke gevoelens die niet overeenkomen met de werkelijkheid en is afgeleid van vragen over het horen van onrealistische stemmen of geluiden en het hebben van onrealistische gedachten en paranoïde of angstige gevoelens. De externe perceptie duidt op een verkeerde perceptie van een externe stimulus of verandering in het bewustzijn van de omgeving van de proefpersoon en is afgeleid van vragen over de perceptuele verandering van lichaamsdelen, de verandering van omgeving, het veranderde tijdsverloop, de moeilijkheid om gedachten te beheersen en de verandering in kleur en geluidsintensiteit.

Bepaling en kracht van de steekproefomvang:

In dit stadium heeft het voorgestelde onderzoek een verkennend karakter. Desalniettemin hebben modellen met willekeurige effecten een steekproef van 15 - 20 deelnemers per groep nodig om voldoende statistisch vermogen te bereiken om een ​​grote effectgrootte te detecteren in op fMRI gebaseerde regressiemodellen. We hebben herhaaldelijk geconstateerd dat steekproeven van 15-16 (per groep) op betrouwbare wijze de neurale correlaten van pijnverlichting kunnen detecteren op meerdere fMRI-testpunten. Aangezien individuele verschillen in pijngevoeligheid en tussen groepsvergelijkingen het vermogen om relatief kleine verschillen in neurale activering in de loop van de tijd te beoordelen kunnen verminderen, zullen 100 deelnemers (50 per groep) worden aangeworven om onderzoekshypothesen te testen. De gegevens die in deze pilotstudie zijn verzameld, zullen ook worden gebruikt om de effectgroottes te schatten om een ​​grotere, volledig aangedreven vervolgstudie te helpen ontwerpen.

Gegevensanalyse en interpretatie:

Leeftijd en geslacht worden als covariabelen ingevoerd als er verschillen zijn tussen groepen in alle toepasselijke analyses. Zoals eerder zullen VAS-pijnintensiteit en onaangenaamheidsbeoordelingen in afzonderlijke analyses worden onderzocht. Om onderzoekshypothesen te testen, zal een 2 (groep: gemiddelde dosis vs. placebo) X 2 (rust vs. cannabis/placebo) herhaalde metingen (RM) ANOVA worden gebruikt. Post-hoc paired samples t-tests (in elke groep) zullen worden uitgevoerd om significante hoofdeffecten en interacties op gedrags- en neurale reacties te testen. Pijnscores afgeleid van Sessie 1 kunnen als covariabelen worden ingevoerd. Tussen groepen zullen verschillen in verkennende uitkomsten (psychologische beoordelingen) worden beoordeeld met een 2 (groep) X 2 (pre vs. post) RM ANOVA.

Inclusie van vrouwen en minderheden: onderwerpen omvatten alle geslachten en rassen. We zijn van plan om meer dan 2500 proefpersonen te screenen van de wervingsdienst van ACTRI, 11 afzonderlijke providers en de lokale gemeenschap. Op basis van eerder werk streven we ernaar om 54% niet-Spaans blank, 15% niet-Spaans zwart, 17% Spaans, 7% Aziatisch/Pacific Islander, 1% Native American/American Indian en 6% Other te rekruteren. Indien nodig om vertegenwoordiging van minderheden te verkrijgen, zullen ondervertegenwoordigde raciale groepen specifiek worden getarget voor rekrutering.

Algemene Overwegingen:

Gegevens voor alle individuele proefpersonen die zijn gerandomiseerd of blootgesteld aan het onderzoeksgeneesmiddel, zullen worden gepresenteerd in gegevenslijsten. Continue gegevens worden samengevat met behulp van de volgende beschrijvende samenvattende statistieken: het aantal proefpersonen (n), gemiddelde, standaarddeviatie (SD), standaardfout (SE), mediaan, minimale waarde (min) en maximale waarde (max). Categorische gegevens worden samengevat met tellingen en percentages.