重症患者における肺炎投薬（PNEUDOS） (PNEUDOS)

仮説

1. ベンジルペニシリン、セフトリアキソン、メロペネム、およびピペラシリン/タゾバクタムの薬物動態は、肺炎の ICU 患者では、非 ICU および非感染患者と比較して有意に異なります。
2. 肺炎の ICU 患者における最大効果的な血液 (すなわち、血漿) および上皮内層液のベータラクタム曝露には、「現代的」または「標準」投薬とは対照的に、変更されたベータラクタム抗生物質の投薬アプローチが必要です。
3. 上皮内層液中のベータラクタム系抗生物質への曝露は、肺炎の ICU 患者の肺炎症のレベルに影響を与えます。

目的: この研究の全体的な目的は、肺炎の ICU 患者における重要な抗生物質の血漿および上皮内層液の薬物動態を特徴付け、治療効果を最大化する最適な投薬レジメンを定義することです。

具体的な目的

1. 肺炎の ICU 患者におけるベンジルペニシリン、セフトリアキソン、メロペネム、ピペラシリン/タゾバクタム (血漿、上皮層液、尿中) の集団薬物動態を説明すること。
2. 肺炎の ICU 患者における効果的な上皮内層液曝露の達成を最大化する、ベンジルペニシリン、セフトリアキソン、メロペネム、およびピペラシリン/タゾバクタムの最適化された投薬レジメンを設計すること。
3. 肺炎のICU患者の肺炎症に対する上皮内層液中のβ-ラクタム系抗生物質（ベンジルペニシリン、セフトリアキソン、メロペネム、およびピペラシリン/タゾバクタム）暴露の影響を特徴付ける。

一般的なデザイン：この研究は、肺炎の ICU 患者におけるベンジルペニシリン、セフトリアキソン、メロペネム、およびピペラシリン/タゾバクタムの個別化された最適な投薬レジメンを開発するように設計された、非盲検の多施設共同前向き薬物動態研究です。

患者の募集：市中肺炎、人工呼吸器関連肺炎、誤嚥性肺炎、または臨床的に診断された肺感染症が確認された/疑われるために、ベンジルペニシリン、セフトリアキソン、メロペネム、またはピペラシリン/タゾバクタムのいずれかを投与されているICU患者で、すべての選択基準を満たし、除外基準のうち、研究への参加が考慮されます。

抗生物質の研究

研究抗生物質には以下が含まれます：

1. ベンジルペニシリン
2. セフトリアキソン
3. メロペネム
4. ピペラシリン/タゾバクタム

抗生物質の用量および投与間隔は、患者の臨床評価に基づく標準的な処方慣行に従って、治療する臨床医によって決定される。 この研究は、抗生物質ごとに少なくとも 20 人の参加者を募集することを目的としています。

研究手順：各抗生物質について、血液、上皮内層液、および尿のサンプルが、1回の投与間隔で（指定されたサンプリング時間と時点内で）2回別々に収集されます。抗生物質療法の1日目から3日目の間の機会1と、抗生物質療法の3日目から6日目の間の機会2。

採血：1回の投与間隔中に、各参加者は各抗生物質について1〜8回の採血を行います。 血液サンプル (各 3 mL) は、抗生物質の投与方法と投与間隔 (すなわち、 間欠注入、持続注入または持続注入）。

上皮内層液のサンプリング: 参加部位で推奨される手順に従って、気管支肺胞洗浄またはミニ気管支肺胞洗浄法のいずれかを使用して、上皮内層液をサンプリングします。 可能であれば、上皮内層液のサンプリングは、採血と同じ日時に実施されます。 3 つの気管支肺胞洗浄液またはミニ気管支肺胞洗浄液サンプルは、2 回のサンプリング機会にわたって収集されます。抗生物質療法の1日目から3日目の間の機会1と、抗生物質療法の3日目から6日目の間の機会2。

尿サンプリング: 投与間隔中の総尿量は、計算された尿中クレアチニン クリアランス測定のために 2 回のサンプリング時に収集されます。

血液および上皮内層液中の炎症性サイトカイン/メディエーター: C 反応性タンパク質 (CRP)、インターロイキン-8 (IL-8)、プロカルシトニン (PCT)、腫瘍壊死因子などの炎症性サイトカイン/メディエーターを測定することによる、全身および肺の炎症の定量化-α (TNF-α) 血液および上皮内層液中の -α (TNF-α) は、機会 1 のサンプリングで発生し、機会 2 で再び発生します。これらのサンプルを使用して、CRP、IL-8、PCT および TNF-α、CRP および PCT レベルを決定します。

微生物学的培養: 気管支肺胞洗浄液、血液または尿サンプルは、定期的な臨床ケアの一環として培養のために微生物検査室に送られ、関連する原因生物および薬剤感受性を特定するために使用されます。 識別された原因菌の分離株は、微生物の最小発育阻止濃度 (MIC) が培養液微量希釈および/またはエプシロメーターを使用して決定できるように、クイーンズランド大学のクイーンズランド大学臨床研究センター (UQCCR) の参照微生物検査室に移されます。分析時の臨床用途に応じたテスト (Etest) メソッド。

生物分析: 上皮内層液、血漿、および尿中の総薬物濃度および遊離薬物濃度は、8050 トリプル 4 重質量に結合された Nexera2 UHPLC システムで検証済みの超高速液体クロマトグラフィー タンデム質量分析 (UHPLC-MS/MS) メソッドによって測定されます。分光計（島津製作所、京都、日本）。 生物分析は、生物分析に関する業界向けの米国FDAガイダンスに従って実施されます。 炎症性サイトカイン/メディエーターは、酵素結合免疫吸着アッセイ (ELISA) によって測定されます。 サンプルの生物分析は、クイーンズランド大学の UQCCR の中央生物分析研究所によって実施されます。

データ収集: データ収集は、ICU で訓練を受けた担当者によって実行され、データは電子症例報告フォームに入力されます。 次のパラメータ/変数が患者の医療記録から収集されます。(1) ベースライン変数。 (2) ICU 関連の変数。 (3) 微生物学的データ。 (4) ICU 後の変数 (例: 研究抗生物質の中止日または登録後14日目の臨床治癒）。

薬物動態分析計画 主要な薬物動態パラメーター (分布のボリューム、Vd およびクリアランス、CL) が推定されます。 患者間のこれらの主要な薬物動態パラメーターの違いを、患者の臨床的および人口統計学的特徴と相関させる試みが行われます。 抗生物質の投与量、注入速度、およびサンプリング時間の変動性は、薬理学的分析および分析を実行するために使用されるソフトウェアによって説明されます。 モンテカルロ投与シミュレーションを使用して、感染部位で治療濃度を達成するために必要な、さまざまな程度の臓器機能と臨床的特徴を備えたさまざまな投与計画を評価します。