Dosierung von PNEumonie bei kritisch kranken Patienten (PNEUDOS) (PNEUDOS)

Hypothesen

1. Die Pharmakokinetik von Benzylpenicillin, Ceftriaxon, Meropenem und Piperacillin/Tazobactam unterscheidet sich bei Patienten auf der Intensivstation mit Pneumonie signifikant von der Pharmakokinetik von nicht auf der Intensivstation behandelten und nicht infizierten Patienten.
2. Veränderte Beta-Lactam-Antibiotika-Dosierungsansätze im Gegensatz zu "zeitgenössischen" oder "Standard"-Dosierungen sind für eine maximal wirksame Beta-Lactam-Exposition von Blut (d. h. Plasma) und epithelialer Auskleidungsflüssigkeit bei Intensivpatienten mit Lungenentzündung erforderlich.
3. Beta-Lactam-Antibiotika-Expositionen in Epithel-Auskleidungsflüssigkeit beeinflussen das Ausmaß der Lungenentzündung bei Intensivpatienten mit Lungenentzündung.

Ziel: Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist die Charakterisierung der Pharmakokinetik wichtiger Antibiotika im Plasma und in der epithelialen Auskleidungsflüssigkeit bei Intensivpatienten mit Pneumonie, um optimale Dosierungsschemata zu definieren, die die therapeutischen Ergebnisse maximieren.

Bestimmte Ziele

1. Beschreibung der Populations-Pharmakokinetik von Benzylpenicillin, Ceftriaxon, Meropenem und Piperacillin/Tazobactam (in Plasma, Epithelauskleidungsflüssigkeit und Urin) bei Intensivpatienten mit Pneumonie.
2. Entwicklung optimierter Dosierungsschemata für Benzylpenicillin, Ceftriaxon, Meropenem und Piperacillin/Tazobactam, die das Erreichen einer wirksamen Exposition gegenüber Epithelauskleidungsflüssigkeit bei Intensivpatienten mit Lungenentzündung maximieren.
3. Charakterisierung der Wirkungen von Beta-Lactam-Antibiotika (Benzylpenicillin, Ceftriaxon, Meropenem und Piperacillin/Tazobactam) in epithelialer Auskleidungsflüssigkeit auf die Lungenentzündung bei Intensivpatienten mit Pneumonie.

Allgemeines Design: Diese Studie ist eine prospektive, offene, multizentrische pharmakokinetische Studie, die darauf ausgelegt ist, ein individuelles und optimales Dosierungsschema für Benzylpenicillin, Ceftriaxon, Meropenem und Piperacillin/Tazobactam bei Intensivpatienten mit Lungenentzündung zu entwickeln.

Patientenrekrutierung: Ein Intensivpatient, der entweder Benzylpenicillin, Ceftriaxon, Meropenem oder Piperacillin/Tazobactam wegen bestätigter/vermuteter ambulant erworbener Pneumonie, beatmungsassoziierter Pneumonie, Aspirationspneumonie oder einer klinisch diagnostizierten Lungeninfektion erhält und alle Einschlusskriterien erfüllt und keine der Ausschlusskriterien werden für die Studienteilnahme berücksichtigt.

Studiere Antibiotika

Zu den Studienantibiotika gehören:

1. Benzylpenicillin
2. Ceftriaxon
3. Meropenem
4. Piperacillin/Tazobactam

Die Antibiotikadosis und das Dosierungsintervall werden vom behandelnden Arzt gemäß den Standardverschreibungspraktiken auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des Patienten festgelegt. Diese Studie zielt darauf ab, mindestens 20 Teilnehmer pro Antibiotikum zu rekrutieren.

Studienverfahren: Für jedes Antibiotikum werden Proben von Blut, epithelialer Auskleidungsflüssigkeit und Urin über ein Dosierungsintervall (innerhalb der angegebenen Probenahmezeiten und -zeitpunkte) bei zwei verschiedenen Gelegenheiten gesammelt; Anlass 1, zwischen den Tagen 1–3 der Antibiotikatherapie und Anlass 2, zwischen den Tagen 3–6 der Antibiotikatherapie.

Blutentnahme: Während eines einzelnen Dosierungsintervalls werden jedem Teilnehmer 1 - 8 Blutproben für jedes Antibiotikum entnommen. Blutproben (jeweils 3 ml) werden aus einer vorhandenen arteriellen Leitung oder einem zentralen Venenkatheter in heparinisierte Röhrchen innerhalb der angegebenen Entnahmezeiten und -zeitpunkte in Übereinstimmung mit der Methode der Antibiotikaverabreichung und dem Dosierungsintervall (d. h. intermittierende Infusion, verlängerte Infusion oder kontinuierliche Infusion).

Probenahme der Epithel-Flüssigkeit: Die Probe der Epithel-Flüssigkeit wird entweder mit einer bronchoalveolären Lavage- oder einer Mini-Bronchoalveolar-Lavage-Technik gemäß dem bevorzugten Verfahren an den teilnehmenden Stellen entnommen. Wenn möglich, wird die Probenahme der Epithelauskleidungsflüssigkeit an denselben Tagen und zu denselben Zeiten wie die Blutentnahme durchgeführt. Drei bronchoalveoläre Lavage- oder Mini-bronchoalveoläre Lavage-Proben werden bei den beiden Probenentnahmen entnommen; Anlass 1, zwischen den Tagen 1–3 der Antibiotikatherapie und Anlass 2, zwischen den Tagen 3–6 der Antibiotikatherapie.

Urinprobenahme: Das gesamte Urinvolumen über die Dauer des Dosierungsintervalls wird bei den beiden Probenahmen für eine berechnete Messung der Kreatinin-Clearance im Urin gesammelt.

Entzündliche Zytokine/Mediatoren in Blut und Epithelschleimhautflüssigkeit: Quantifizierung von systemischen und Lungenentzündungen durch Messung entzündlicher Zytokine/Mediatoren wie C-reaktives Protein (CRP), Interleukin-8 (IL-8), Procalcitonin (PCT) und Tumornekrosefaktor -α (TNF-α) im Blut und in der Epithelauskleidungsflüssigkeit tritt bei der Probenahme bei Anlass 1 und dann erneut bei Anlass 2 auf. Diese Proben werden zur Bestimmung der CRP-, IL-8-, PCT- und TNF-α-, CRP- und PCT-Spiegel verwendet.

Mikrobiologische Kulturen: Bronchoalveoläre Lavage-, Blut- oder Urinproben, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung zur Kultur an das mikrobiologische Labor geschickt werden, werden verwendet, um relevante verursachende Organismen und Arzneimittelempfindlichkeit zu identifizieren. Isolate des identifizierten Erregers werden in das mikrobiologische Referenzlabor, University Queensland Centre for Clinical Research (UQCCR) an der University of Queensland, überführt, damit die minimale Hemmkonzentration (MIC) des Organismus mit der Bouillon-Mikroverdünnung und/oder dem Epsilometer bestimmt werden kann Testmethoden (Etest), je nach klinischer Anwendung zum Zeitpunkt der Analyse.

Bioanalyse: Die Gesamt- und freien Wirkstoffkonzentrationen in Epithel-Auskleidungsflüssigkeit, Plasma und Urin werden durch eine validierte Ultrahochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (UHPLC-MS/MS)-Methode auf einem Nexera2-UHPLC-System gemessen, das mit einem 8050-Triple-Quadruple-Massegerät gekoppelt ist Spektrometer (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan). Die Bioanalyse wird in Übereinstimmung mit den Richtlinien der US-amerikanischen FDA für die Industrie zur Bioanalyse durchgeführt. Entzündliche Zytokine/Mediatoren werden durch Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) gemessen. Die Bioanalyse der Proben wird vom Central Bioanalysis Laboratory am UQCCR der University of Queensland durchgeführt.

Datenerhebung: Die Datenerhebung wird von geschultem Personal auf der Intensivstation durchgeführt und die Daten werden in ein elektronisches Fallberichtsformular eingegeben. Die folgenden Parameter/Variablen werden aus der Krankenakte des Patienten gesammelt: (1) Ausgangsvariablen; (2) ICU-bezogene Variablen; (3) mikrobiologische Daten; und (4) Post-ICU-Variablen (z. B. klinische Heilung am Tag der Beendigung des Studienantibiotikums oder am Tag 14 nach der Aufnahme).

Pharmakometrischer Analyseplan Primäre pharmakokinetische Parameter (Verteilungsvolumen, Vd und Clearance, CL) werden geschätzt. Es wird versucht, alle Unterschiede in diesen primären pharmakokinetischen Parametern zwischen Patienten mit klinischen und demografischen Merkmalen des Patienten zu korrelieren. Schwankungen bei Antibiotikadosierung, Infusionsraten und Probennahmezeiten werden durch pharmakometrische Analysen und die zur Durchführung der Analyse verwendete Software berücksichtigt. Mithilfe von Monte-Carlo-Dosierungssimulationen werden verschiedene Dosierungsschemata mit unterschiedlichem Grad an Organfunktion und klinischen Merkmalen evaluiert, die erforderlich sind, um therapeutische Konzentrationen an der Infektionsstelle zu erreichen.