Dawkowanie PNEUmonia u pacjentów w stanie krytycznym (PNEUDOS) (PNEUDOS)

hipotezy

1. Farmakokinetyka penicyliny benzylowej, ceftriaksonu, meropenemu i piperacyliny z tazobaktamem jest istotnie różna u pacjentów z zapaleniem płuc przebywających na OIT w porównaniu z pacjentami nieleżącymi na OIOM i niezakażonymi.
2. Zmienione podejście do dawkowania antybiotyków beta-laktamowych, w przeciwieństwie do „współczesnego” lub „standardowego” dawkowania, jest wymagane w celu uzyskania maksymalnie skutecznej ekspozycji na beta-laktam we krwi (tj.
3. Ekspozycja na antybiotyki beta-laktamowe w płynie wyściółki nabłonka wpływa na poziom zapalenia płuc u pacjentów OIOM z zapaleniem płuc.

Cel: Ogólnym celem tego badania jest scharakteryzowanie farmakokinetyki osocza i płynu wyścielającego nabłonek ważnych antybiotyków u pacjentów OIOM z zapaleniem płuc w celu określenia optymalnych schematów dawkowania, które maksymalizują wyniki terapeutyczne.

Konkretne cele

1. Opisanie farmakokinetyki populacyjnej penicyliny benzylowej, ceftriaksonu, meropenemu i piperacyliny/tazobaktamu (w osoczu, płynie wyściółki nabłonka i moczu) u pacjentów z zapaleniem płuc na oddziałach intensywnej terapii.
2. Opracowanie zoptymalizowanych schematów dawkowania penicyliny benzylowej, ceftriaksonu, meropenemu i piperacyliny/tazobaktamu, które zmaksymalizują osiągnięcie skutecznej ekspozycji na płyn wyściółki nabłonka u pacjentów OIOM z zapaleniem płuc.
3. Charakterystyka wpływu ekspozycji na antybiotyki beta-laktamowe (penicylina benzylowa, ceftriakson, meropenem i piperacylina/tazobaktam) w płynie wyściółki nabłonka na stan zapalny płuc u pacjentów oddziałów intensywnej terapii z zapaleniem płuc.

Ogólny projekt: Niniejsze badanie jest prospektywnym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem farmakokinetycznym, którego celem jest opracowanie zindywidualizowanego i optymalnego schematu dawkowania penicyliny benzylowej, ceftriaksonu, meropenemu i piperacyliny/tazobaktamu u pacjentów przebywających na OIT z zapaleniem płuc.

Rekrutacja pacjentów: Pacjent na OIT, który otrzymuje penicylinę benzylową, ceftriakson, meropenem lub piperacylinę z tazobaktamem z powodu potwierdzonego/podejrzenia pozaszpitalnego zapalenia płuc, respiratorowego zapalenia płuc, zachłystowego zapalenia płuc lub klinicznie rozpoznanego zakażenia płuc, który spełnia wszystkie kryteria włączenia i nie z kryteriów wykluczenia będzie branych pod uwagę przy uczestnictwie w badaniu.

Studiuj antybiotyki

Badane antybiotyki obejmują:

1. benzylopenicylina
2. Ceftriakson
3. Meropenem
4. Piperacylina/tazobaktam

Dawka antybiotyku i odstępy między kolejnymi dawkami zostaną określone przez lekarza prowadzącego zgodnie ze standardowymi praktykami przepisywania w oparciu o ocenę kliniczną pacjenta. Badanie to ma na celu rekrutację co najmniej 20 uczestników na antybiotyk.

Procedury badawcze: W przypadku każdego antybiotyku próbki krwi, płynu wyściółki nabłonka i moczu będą pobierane w jednym okresie dawkowania (w określonych czasach i punktach czasowych pobierania próbek) przy dwóch różnych okazjach; Okazja 1, między dniami 1 - 3 antybiotykoterapii i Okazja 2, między dniami 3 - 6 antybiotykoterapii.

Pobieranie krwi: Podczas jednej przerwy w dawkowaniu każdy uczestnik otrzyma od 1 do 8 próbek krwi dla każdego antybiotyku. Próbki krwi (każda po 3 ml) zostaną pobrane z istniejącego wkłucia tętniczego lub cewnika do żyły centralnej do heparynizowanych probówek w określonych godzinach i punktach czasowych, zgodnie z metodą podawania antybiotyku i odstępami między kolejnymi dawkami (tj. infuzja przerywana, infuzja przedłużona lub infuzja ciągła).

Pobieranie próbek płynu wyściółki nabłonka: Próbki płynu wyściółki nabłonka zostaną pobrane przy użyciu techniki płukania oskrzelowo-pęcherzykowego lub minipłukania oskrzelowo-pęcherzykowego, zgodnie z preferowaną procedurą w uczestniczących ośrodkach. Jeśli to możliwe, pobieranie próbek płynu wyściełającego nabłonek będzie przeprowadzane w tych samych dniach i godzinach co pobieranie krwi. Trzy próbki popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych lub popłuczyn mini-oskrzelowo-pęcherzykowych zostaną pobrane w dwóch przypadkach pobierania próbek; Okazja 1, między dniami 1 - 3 antybiotykoterapii i Okazja 2, między dniami 3 - 6 antybiotykoterapii.

Pobieranie próbek moczu: Całkowita objętość moczu w okresie przerwy między dawkami zostanie pobrana przy dwóch okazjach pobrania próbek w celu obliczenia klirensu kreatyniny w moczu.

Cytokiny/mediatory zapalne we krwi i płynie wyściółki nabłonka: Kwantyfikacja stanu zapalnego ogólnoustrojowego i płuc poprzez pomiar cytokin/mediatorów zapalnych, takich jak białko C-reaktywne (CRP), interleukina-8 (IL-8), prokalcytonina (PCT) i czynnik martwicy nowotworów -α (TNF-α) we krwi i płynie wyściółki nabłonka pojawi się przy pierwszym pobraniu próbki, a następnie ponownie przy drugiej okazji. Próbki te zostaną użyte do określenia poziomów CRP, IL-8, PCT i TNF-α, CRP i PCT.

Posiewy mikrobiologiczne: Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe, próbki krwi lub moczu przesłane do laboratorium mikrobiologicznego w celu posiewu w ramach rutynowej opieki klinicznej zostaną wykorzystane do identyfikacji odpowiednich organizmów sprawczych i wrażliwości na leki. Izolaty zidentyfikowanego organizmu sprawczego zostaną przeniesione do referencyjnego laboratorium mikrobiologicznego, University Queensland Centre for Clinical Research (UQCCR) na University of Queensland, tak aby można było określić minimalne stężenie hamujące (MIC) organizmu za pomocą mikrorozcieńczeń bulionu i/lub epsilometru metody testowe (Etest), w zależności od zastosowania klinicznego w czasie analizy.

Analiza biologiczna: Całkowite i wolne stężenie leku w płynie wyściółki nabłonka, osoczu i moczu będzie mierzone za pomocą zwalidowanej ultrawysokosprawnej chromatografii cieczowej metodą tandemowej spektrometrii mas (UHPLC-MS/MS) na systemie Nexera2 UHPLC połączonym z potrójną poczwórną masą 8050 spektrometr (Shimadzu Corporation, Kioto, Japonia). Bioanaliza zostanie przeprowadzona zgodnie z wytycznymi US FDA dla przemysłu dotyczącymi bioanalizy. Zapalne cytokiny/mediatory będą mierzone za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA). Bioanaliza próbek zostanie przeprowadzona przez Centralne Laboratorium Bioanalizy w UQCCR, University of Queensland.

Zbieranie danych: Zbieranie danych będzie wykonywane przez przeszkolony personel OIOM, a dane będą wprowadzane do elektronicznego formularza opisu przypadku. Z dokumentacji medycznej pacjenta zostaną zebrane następujące parametry/zmienne: (1) zmienne wyjściowe; (2) Zmienne związane z OIT; (3) dane mikrobiologiczne; oraz (4) zmienne po OIT (np. wyleczenie kliniczne w dniu zaprzestania stosowania badanego antybiotyku lub w dniu 14 po włączeniu).

Plan analizy farmakometrycznej Oszacowane zostaną podstawowe parametry farmakokinetyczne (objętość dystrybucji, Vd i klirens, CL). Podjęta zostanie próba skorelowania wszelkich różnic w tych podstawowych parametrach farmakokinetycznych między pacjentami z kliniczną i demograficzną charakterystyką pacjenta. Zmienność dawkowania antybiotyków, szybkości infuzji i czasów pobierania próbek zostanie uwzględniona w analizach farmakometrycznych i oprogramowaniu użytym do przeprowadzenia analizy. Różne schematy dawkowania, o różnym stopniu funkcjonowania narządów i charakterystyce klinicznej, wymagane do osiągnięcia stężenia terapeutycznego w miejscu zakażenia, zostaną ocenione za pomocą symulacji dawkowania Monte Carlo.